Una terapia genica per molti

“Oltre a superare i gravi problemi di sicurezza dei primi tentativi, i progressi di questa terapia aprono la strada alla sua applicazione diffusa, come spiega in questa intervista a “Le Scienze” Marina Cavazzana, che di recente ha ottenuto un importante successo su un paziente con anemia falciforme

Quando l’hanno ideata, la terapia genica sembrava destinata a curare ogni difetto genetico. Poi si è visto che non era così facile. E quando iniziavano ad arrivare i primi successi, c’è stata la doccia fredda delle SCID: immunodeficienze congenite che guarivano introducendo nei malati il gene sano, finché non si è visto che alcuni di loro si ammalavano di leucemia. Così si è tornati a studiare per mettere a punto terapie più sicure, che da qualche anno stanno finalmente approdando sul mercato, nel 2012 il debutto in Europa. Tutte sono però per malattie molto rare.

Ora la situazione inizia a cambiare: segnali positivi arrivano anche per malattie comuni. L’ultimo giunge sul “New England Journal of Medicine” da una protagonista di queste ricerche, Marina Cavazzana, dell’Hôpital Necker-Enfants malades di Parigi: un malato di anemia falciforme vive da oltre un anno una vita normale, senza più sintomi né bisogno di cure.

La terapia genica potrà quindi trattare malattie diffuse?
Sì, è questo il grande passo: affrontare una malattia che tocca milioni di persone. Oggi l’anemia falciforme si può guarire solo con il trapianto di midollo osseo, ma meno di un malato su cinque ha donatori compatibili. La terapia genica sarebbe applicabile a chiunque, quindi speriamo di poterla rendere disponibile entro pochi anni.

Come avete fatto?
L’anemia falciforme dipende da una mutazione nella beta globina, una subunità dell’emoglobina. L’emoglobina mutata forma aggregati che fanno distorcere i globuli rossi nella tipica forma a falce, portando a occlusioni dei piccoli vasi sanguigni che causano i gravi disturbi. Per curarla, in un ragazzo di 13 anni

abbiamo preso dal midollo osseo le staminali e vi abbiamo aggiunto una copia sana del gene per la beta globina. Per la precisione, una variante di beta globina che contrasta la tendenza ad aggregarsi della forma malata (che il giovane continua a produrre). Poi abbiamo trapiantato le staminali modificate nel ragazzo. Che ora, a 15 mesi dall’intervento, fa una vita sostanzialmente normale senza più sintomi della malattia né bisogno di analgesici, altri farmaci o trasfusioni. In pratica per quanto riguarda l’emoglobina, l’ossigenazione del sangue e la distorsione dei globuli rossi è diventato come la madre, una eterozigote portatrice sana. Se il risultato si manterrà nel tempo, il ragazzo si sarà liberato dai sintomi e dalle complicazioni della malattia.

Detto così sembra semplice. Ma in passato, con altre terapie, avete avuto molti problemi
Si riferisce ai trial che abbiamo condotto intorno al 2000 per bambini con la SCID, una grave immunodeficienza dovuta a una mutazione genica. In realtà già allora la terapia funzionava, perché correggeva l’immunodeficienza in quasi tutti i bambini. Ma il guaio era la sicurezza, perché in circa un quarto dei piccoli ha causato leucemie. Ora però abbiamo capito, almeno in parte, da che cosa dipendeva e dal 2006 usiamo un nuovo vettore. Così il problema sembra superato. Nel mondo ormai sono stati trattati 130-150 pazienti con varie malattie e in nessuno si sono visti effetti tossici della terapia genica. Anche sulla SCID abbiamo effettuato un secondo trial dimostrando che il nuovo protocollo è efficace come il precedente ma senza gli effetti nocivi.

Science Photo Library/AGF

Come mai?
Da un lato per inserire i geni terapeutici nel genoma delle cellule usiamo vettori diversi, i lentivirus. A differenza di quelli usati in precedenza, questi vettori non tendono a inserirsi nelle regioni che controllano l’espressione dei geni, dove possono alterare l’attività di geni cruciali e causare tumori. Dall’altro lato usiamo altri promotori del gene terapeutico, cioè le sequenze che fanno sì che il gene si attivi, che a differenza dei precedenti non hanno la capacità di attivare anche altri geni vicini a dove il vettore si integra, e quindi, di nuovo, di attivare impropriamente i geni sbagliati.

Vede ostacoli all’arrivo sul mercato?
Com’è ovvio dobbiamo continuare le sperimentazioni su più malati e osservarli per tempi più lunghi per confermare i benefici e l’assenza di seri rischi. Ma le premesse sono buone e non intravedo problemi che mi facciano temere che le cose possano andare male. Stiamo già trattando altri malati e confidiamo di completare la fase di ricerca al massimo entro cinque anni.

Sono terapie molto care: saranno accessibili a tutti?
Sono cure costose, ma contiamo su due fattori. Intanto i brevetti sui lentivirus scadono fra due anni, quindi presto anche altre case farmaceutiche potranno produrre i vettori e credo che questo abbasserà i costi a meno della metà. Inoltre stiamo cercando di automatizzare il processo per renderlo disponibile «chiavi in mano» a moltissimi ospedali.

In che senso?
Oggi la procedura richiede laboratori sofisticati dai costi altissimi, con numeroso personale altamente qualificato per la manipolazione di organismi geneticamente modificati. Noi, in collaborazione con un industriale, stiamo tentando di mettere a punto un metodo automatico grazie a cui le cellule staminali del sangue sono introdotte in una macchina e ne escono già modificate, con il gene terapeutico introdotto nel loro genoma. Così anche gli ospedali che non hanno strutture costose potranno usare questa terapia.

La CRISPR sarà una svolta anche per le terapie geniche?
Ci stiamo lavorando anche noi come molti altri gruppi nel mondo. Poiché la CRISPR permette di introdurre modifiche precise nel DNA, si potrebbe usare per correggere il gene mutato, anziché aggiungerne una versione sana come facciamo adesso. Ma restano molti ostacoli tecnici da risolvere, non si riesce ancora a ottenere una correzione in un numero sufficiente di cellule.

Avete nel mirino anche altre malattie?
Stiamo lavorando con protocolli simili su un’altra anemia ereditaria diffusa, la beta talassemia, e abbiamo avuto risultati analoghi. Altri gruppi lavorano ad altre malattie numericamente importanti come la fibrosi cistica…”

Per continuare a leggere la news originale:

Fonte: “Una terapia genica per molti”, Le Scienze

Tratto da:

http://www.lescienze.it/news/2017/07/01/news/terapia_genica_intervista_cavazzana-3587064/