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Mielofibrosi primaria

La mielofibrosi primaria (PMF) è una neoplasia mieloproliferativa conseguente alla proliferazione clonale della cellula staminale emopoietica con incremento prevalente della serie mieloide e megacariocitaria.

Nella fase conclamata della malattia tale proliferazione si associa a fibrosi midollare reattiva e ad emopoiesi extramidollare.
La mielofibrosi può insorgere come disturbo primitivo del midollo (Mielofibrosi primaria) o rappresentare l’evoluzione di una Policitemia Vera o di una Trombocitemia essenziale (Mielofibrosi post-policitemia e Mielofibrosi post-trombocitemia).
Differenza tra fibrosi midollare e mielofibrosi
La fibrosi midollare non è sinonimo di mielofibrosi primaria in quanto esistono altre patologie che possono accompagnarsi ad un aumento della fibrosi midollare, quali alcune neoplasie emopoietiche, le metastasi di tumori solidi, le malattie autoimmuni, l’iperparatirodismo, il deficit di vitamina D, l’ipertensione polmonare, il trattamento con fattori di crescita (es. analoghi della trombopoietina), alcune infezioni (es. AIDS, leishmaniosi).
In tali situazioni si parla di “fibrosi midollare” e non di “mielofibrosi”.
Epidemiologia
L’incidenza è di 0.25-1.5 casi per 100.000 abitanti all’anno.La malattia si presenta prevalentemente nella sesta decade di vita con uguale frequenza nei due sessi. Sono tuttavia riportati in letteratura numerosi casi ad insorgenza giovanile.
Patogenesi
Basi molecolari
La mielofibrosi è caratterizzata da una proliferazione della linea megacariocitaria e granulocitaria, con fibrosi midollare reattiva ed emopoiesi extramidollare.
Sebbene non sia nota la mutazione genetica iniziale capace di scatenare la proliferazione clonale e quindi l’insorgenza della malattia, il 50-60% dei pazienti presenta la mutazione JAK2 V617F del gene Janus kinase 2.
Tale mutazione è stata scoperta nel 2005 dall’Ematologia sperimentale dell’Università di Basilea in collaborazione con l’Ematologia di Pavia.
La proteina JAK2 è coinvolta nel meccanismo di trasduzione del segnale dal recettore di membrana (ad esempio il recettore dell’eritropoietina o della trombopoietina) al nucleo.La mutazione JAK2 (V617F) coinvolge il dominio autoinibitorio della proteina JAK2 e quindi determina un aumento dell’attività di JAK2 con conseguente eccessiva trasduzione del segnale e mieloproliferazione.
Nei pazienti affetti da mielofibrosi privi della mutazione JAK2 (V617F) si è cercato di individuare eventuali altre mutazioni.
Ciò ha portato ad identificare nel 5-10% dei pazienti con mielofibrosi mutazioni del gene MPL che codifica per il recettore della trombopoietina.
Le mutazioni di JAK2 e MPL non sono specifiche della mielofibrosi, non sono mutualmente esclusive e probabilmente rappresentano eventi secondari ad un evento mutazionale non ancora identificato.
La mieloproliferazione clonale della mielofibrosi si accompagna ad uno stato infiammatorio responsabile della fibrosi midollare reattiva.
Clonalità
Circa un terzo dei pazienti con mielofibrosi primaria presenta alterazioni cromosomiche, e le anomalie riscontrate più frequentemente sono delezioni delle braccia lunghe del cr. 20, delezioni delle braccia lunghe del cr. 13, trisomie dei cr. 8 e 9 e le anomalie del cromosoma 1.
Oltre a costituire un marcatore di clonalità, le anomalie del cariotipo rivestono un ruolo importante nella prognosi della malattia, come è stato recentemente confermato da numerosi studi clinici in tale ambito, in base ai quali il cariotipo viene classificato come “favorevole” o “sfavorevole” ed associato ad una diversa evolutività della malattia.
Forme familiari
La Clinica Ematologica di Pavia conduce da tempo studi biologici e clinici per la definizione delle forme familiari di Policitemia vera, Trombocitemia essenziale e Mielofibrosi primaria. Tali studi hanno permesso di definire che la prevalenza delle forme familiari (in cui più membri di uno stesso nucleo familiare sono affetti da una malattia mieloproliferativa cronica Philadelphia-negativa) è circa del 7%.
La trasmissione è di tipo autosomico dominante a penetranza ridotta. Non vi è evidenza che vi sia una trasmissione diretta delle mutazioni dei geni JAK2 o MPL tra le diverse generazioni, ma piuttosto che venga ereditata una predispozione a sviluppare la malattia mieloproliferativa cronica e che le suddette mutazioni oggi note costituiscano un evento secondario.
L’andamento clinico delle forme familiari è simile a quello delle forme sporadiche. Da alcuni anni sono in corso studi di collaborazione tra l’Ematologia di Pavia ed il Center of Molecular Medicine (CeMM) dell’Università di Vienna, per definire le modalità di trasmissione genetica di queste malattie e per identificare precocemente i soggetti con tali forme familiari.
Quadro clinico
All’esordio della malattia circa il 30% dei pazienti è asintomatico e la malattia viene scoperta per il riscontro occasionale di splenomegalia all’esame obiettivo o di anemia, leucocitosi e/o piastrinosi all’esame emocromocitometrico.
Più raramente la diagnosi viene posta in seguito al riscontro di screzio leuco-eritroblastico allo striscio di sangue periferico o di valori elevati di lattico deidrogenasi (LDH) sierica.Nella fase prefibrotica iniziale l’unico dato clinico può essere rappresentato dalla piastrinosi, con problemi di diagnosi differenziale rispetto alla trombocitemia essenziale.
Nel 70% dei casi i pazienti presentano sintomi sistemici quali sudorazioni notturne, perdita di peso (calo superiore al 10% del peso corporeo in 6 mesi), febbre. La splenomegalia è presente alla diagnosi nel 90% dei pazienti e l’epatomegalia in circa il 50% dei pazienti.
I pazienti con mielofibrosi presentano spesso un incremento nel numero dei progenitori circolanti CD34-positivi. Il CD34 è un antigene di superficie presente nell’1% delle cellule midollari e nello 0,1% delle cellule nucleate circolanti e rappresenta un marcatore di immaturità dei progenitori emopoietici mieloidi.
I pazienti con mielofibrosi hanno valori di cellule CD34+ circolanti nel sangue periferico superiori rispetto alla popolazione sana e rispetto a pazienti affetti da altre neoplasie mieloproliferative Philadelphia-negative. In base al range di normalità in uso presso il nostro laboratorio si considerano elevati valori di cellule CD34-positive superiori a 12/µl.
Le principali complicazioni delle fasi più avanzate della malattia sono l’evoluzione in leucemia acuta, le infezioni, le emorragie, l’ipertensione portale e l’insufficienza epatica secondarie a trombosi splancnica o a metaplasia mieloide, i fenomeni trombotici.
Dal punto di vista morfologico, l’esame microscopico di uno striscio di sangue periferico evidenzia la presenza di screzio leuco-eritroblastico e di dacriociti (eritrociti a forma di lacrima).
La biopsia osteomidollare (esame essenziale per la diagnosi di questa patologia) evidenzia una proliferazione di megacariociti atipici, frequentemente disposti in aggregati (“clusters”) densi con fibrosi reticolinica di grado variabile.
Nella mielofibrosi in fase prefibrotica (“early myelofibrosis”), la fibrosi è assente ma la diagnosi di malattia è suggerita dalla presenza di un midollo ipercellulare con un aumentato numero di megacariociti atipici associato ad iperplasia granulocitaria ed ipoplasia eritroide.
L’emopoiesi extramidollare interessa prevalentemente la milza e il fegato, con conseguenti splenomegalia e epatomegalia, ma può anche coinvolgere sedi insolite quali il polmone, la pleura, il pericardio, la regione paravertebrale ecc. causando sintomi particolari a seconda dell’organo coinvolto.
Decorso
I pazienti affetti da mielofibrosi presentano un rischio trombotico più elevato rispetto a quello della popolazione generale, con un’incidenza pari a 2 eventi per 100 pazienti/anno. Tali eventi riguardano più frequentemente i pazienti di età superiore ai 60 anni ed i portatori della mutazione V617F di JAK2.
L’evoluzione leucemica è un evento infrequente nel corso della mielofibrosi, riportata nel 5-30% dei casi. Deve essere sospettata quando si assiste ad un sensibile aumento o riduzione dei globuli bianchi o ad una riduzione di piastrine ed emoglobina con febbre o manifestazioni emorragiche. Queste leucemie sono caratterizzate nella maggior parte dei casi da tipiche alterazioni del cariotipo, quali delezioni parziali o totali dei cromosomi 5 e/o 7 e 17.
Diagnosi
I criteri per la diagnosi di mielofibrosi primaria sono definiti in accordo alla classificazione WHO 2008 e comprendono valutazioni cliniche, morfologiche, genetiche e molecolari. Per la diagnosi è necessaria la presenza di tre criteri maggiori e di almeno due criteri minori.
Criteri maggiori:

  • Proliferazione megacariocitaria con atipie, cluster densi e fibrosi reticolinica; in assenza di fibrosi (mielofibrosi prefibrotica) le anomalie megacariocitarie devono essere accompagnate da aumento della cellularità midollare, proliferazione granulocitaria e riduzione dell’eritropoiesi;
  • Esclusione di leucemia mieloide cronica, policitemia vera, sindromi mielodisplastiche ed altre neoplasie mieloidi;
  • Presenza della mutazione JAK2 (V617F) o altro marcatore clonale; se assenti esclusione delle forme di fibrosi midollare reattiva.
Criteri minori:

  • Screzio leucoeritroblastico;
  • Aumento della latticodeidrogenasi sierica (LDH);
  • Anemia;
  • Splenomegalia palpabile.
La classificazione WHO del 2001 identificava una fase precoce di mielofibrosi primaria, detta mielofibrosi in fase prefibrotica caratterizzata a livello midollare dalla presenza di una cellularità aumentata e dall’assenza di fibrosi.
Da un punto di vista clinico, il paziente in fase prefibrotica presenta in genere modesta leuco-piastrinosi, anemia di grado lieve, non è splenomegalico, ha valori normali o solo lievemente aumentati di LDH, può avere un valore di progenitori CD34 positivi circolanti inferiore a 12/µl.
Tale condizione clinica è ancora riconosciuta dalla classificazione WHO 2008 purchè il paziente presenti dal punto di vista clinico almeno due dei quattro criteri minori.
La Mielofibrosi si può sviluppare tardivamente nel corso della policitemia vera o della trombocitemia essenziale: Mielofibrosi post-policitemia, Mielofibrosi post-trombocitemia.
L’intervallo tra le due malattie supera in genere i 10 e 15 anni rispettivamente.
Si manifesta con la comparsa di una sintomatologia sistemica e con una progressiva citopenia trilineare (riduzione di leucociti, emoglobina e piastrine) associata ad un aumento della splenomegalia.
I criteri per porre diagnosi di Mielofibrosi post-Policitemia vera sono stati recentemente definiti da un gruppo internazionale (International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment, IWG-MRT). Per la diagnosi sono necessari i due Criteri principali e almeno due dei Criteri addizionali sotto riportati.
Terapia
L’atteggiamento terapeutico è diverso a seconda del quadro clinico del paziente.
Nel paziente asintomatico senza voluminosa splenomegalia è possibile adottare un approccio di sola osservazione e controllo senza terapia (watch and wait).
Nel paziente sintomatico che presenta un quadro clinico caratterizzato da citopenie periferiche o, al contrario, da marcata mieloproliferazione (splenomegalia, leucocitosi, piastrinosi) è invece indicato un trattamento.
I farmaci utilizzabili per il trattamento delle citopenie periferiche sono i corticosteroidi, gli androgeni anabolizzanti, l’eritropoietina ed i farmaci immunomodulatori.
La terapia corticosteroidea (per esempio prednisone 0.5-1 mg/kg al giorno) risulta efficace nel 30% dei pazienti circa. L’ipertensione arteriosa, il diabete mellito e l’obesità costituiscono una controindicazione all’ assunzione di corticosteroidi.
Tra gli androgeni anabolizzanti il più utilizzato è il Danazolo. Alla dose di 600 mg/die consente di ottenere una risposta nel 30-40% dei pazienti con mioìelofibrosi con un tempo mediano alla risposta di 5 mesi. E’ però gravato da tossicità, prevalentemente epatica, ed è sconsigliato in pazienti con patologia prostatica.
L’eritropoietina consente di ottenere una risposta sull’anemia in una percentuale di pazienti variabile dal 16 al 60% a seconda degli studi. La probabilità di ottenere un miglioramento dell’emoglobina è maggiore se il livello basale di eritropoietina è inferiore a 125 mU/ml e se non vi è ancora fabbisogno trasfusionale.
I farmaci immunomodulatori agiscono grazie alla loro attività anti-angiogenetica, anti-infiammatoria, anti-proliferativa, immunoregolatoria e pro-eritropoietica. La Talidomide a basse dosi (50 mg/die) in associazione al prednisone consente un controllo dell’anemia nel 62% dei casi, della piastrinopenia nel 75% dei casi e della splenomegalia nel 19% dei casi. Risultati meno soddisfacenti con la Talidomide a basse dosi in monoterapia, con risposte del 22% per l’anemia e la piastrinopenia e del 19% per la splenomegalia. Il maggior effetto collaterale legato al suo utilizzo è costituito dall’insorgenza di una neuropatia periferica.
La Lenalidomide, derivato della Talidomide, alla dose di 10 mg/die, per 3-4 mesi, in associazione o meno alla terapia corticosteroidea, consente un buon controllo dell’anemia (22% dei casi) e della piastrinopenia (50% dei casi).
La Pomalidomide è stata recentemente utilizzata in uno studio randomizzato in doppio cieco (Pomalidomide 0,5 o 2 mg/die con o senza steroide) ed è risultata efficace per controllare l’anemia nel 23-40% dei casi a seconda del braccio di trattamento, con scarsa tossicità ematologia e senza complicanze neurologiche.
Terapie sperimentali
Attualmente sono in fase di studio diversi farmaci a bersaglio molecolare, appartenenti alla categoria dei farmaci JAK2-inibitori. Alcuni di questi studi hanno superato la fase preclinica e sono in corso sperimentazioni cliniche su pazienti con mielofibrosi in fase avanzata.
Tali farmaci interferiscono in maniera più o meno selettiva con l’attività della proteina JAK2. S sono dimostrati efficaci, in particolar modo nel controllo della splenomegalia e nella riduzione dei sintomi sistemici, indipendentemente dalla presenza della mutazione V617F.