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Emocromatosi ereditaria

Gruppo afferente: Malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e disturbi immunitari
Definizione Malattia E/o Gruppo: Alterazioni congenite del metabolismo del ferro.
Sinonimo: Emocromatosi familiare.

E’ una malattia dovuta alla deposizione di emosiderina nelle cellule parenchimali, che porta a danni e disfunzione di fegato, pancreas, cuore e ipofisi.

Lo sviluppo completo della malattia nelle femmine è limitato dalla presenza delle perdite mestruali, la gravidanza e il basso introito di ferro con la dieta.
L’ idiopatica o genetica è una malattia metabolica autosomica recessiva associata ad un gene strettamente collegato al locus A del complesso HLA nel cromosoma 6.

L’emocromatosi giovanile è una rara malattia genetica di eziologia sconosciuta e si presenta con sintomi clinici prima dei 30 anni d’età, ma anche durante l’infanzia.

La modalità di trasmissione è autosomica recessiva e viene riportata frequentemente anche una consanguineità. Di solito non sono associate delle mutazioni HFE. L’eccesso di distribuzione di ferro nel fegato coinvolge soprattutto le cellule parenchimali, allo stesso modo che nell’emocromatosi ereditaria con mutazioni HFE.
Il decorso clinico è severo.
Di solito si presenta con ipogonadismo ipogonadotropo, aritmie cardiache ed insufficienza cardiaca. Se non trattata con flebotomie periodiche, può portare a morte (Scriver C. et al., “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, Eighth Edition).

Segni e sintomi

Sono coinvolti principalmente il fegato, il pancreas, le ghiandole endocrine, la cute e le articolazioni. Possono essere presenti con piena espressione clinica: cirrosi, cardiomiopatia, diabete mellito, ipogonadismo, pigmentazione cutanea ed artrite.

I pazienti con emocromatosi ereditaria sono asintomatici finché vengono accumulate concentrazioni tossiche di ferro, un processo che di solito richiede decenni. A questo stadio, le concentrazioni di deposito di ferro nel fegato e nel pancreas sono da 50 a 100 volte il normale, nella tiroide 25 volte, nel cuore e nel surrene da 10 a 15 volte e nella cute, nella milza, nel rene e nello stomaco 5 volte il normale.

Il ferro in eccesso è accumulato soprattutto nella forma di emosiderina ed è visibile all’esame istologico.

  1. Cute. E’ caratteristica della malattia la pigmentazione cutanea, anche se è un riscontro meno frequente al giorno d’oggi. E’ presente in modo esteso soprattutto nelle aree esposte, nei genitali esterni, nell’areola del capezzolo, nelle pieghe e nelle cicatrici e, a volte, nella congiuntiva, nei margini palpebrali e nella mucosa orale. La cute è sottile e la peluria soffice e scarsa nel viso, nel pube e nelle ascelle;
  2. Fegato. Una volta che la concentrazione di ferro di deposito raggiunge il 2,2 per cento del peso secco del fegato, può evidenziarsi una fibrosi portale e periportale di grado lieve-moderato. A concentrazioni maggiori, può manifestarsi cirrosi. Una complicanza tardiva importante è l’epatoma; la sua frequenza è 200 volte maggiore rispetto alla popolazione generale;
  3. Milza. Il peso medio della milza è maggiore del normale, dell’ordine di 400 grammi;
  4. Diabete. Nel pancreas si ritrovano depositi estesi di emosiderina e la fibrosi è quasi costante. Il diabete rappresenta una manifestazione tardiva dell’emocromatosi. La prevalenza nei soggetti sintomatici e del 30-60 per cento. Comunque, in assenza di diabete o di cirrosi, può essere dimostrabile una intolleranza al glucosio, dovuta a un’insufficiente secrezione di insulina, reversibile al trattamento con flebotomie. Quando il diabete è presente, è spesso associato a cirrosi;
  5. Ipogonadismo. E’ spesso presente una diminuita funzione sessuale. Comunemente si riscontrano una diminuzione della libido, atrofia testicolare, impotenza, amenorrea e peli del corpo radi;
  6. Cuore. Nei soggetti giovani le manifestazioni cardiache sono frequentemente le caratteristiche di presentazione e quasi sempre la causa di morte, che viene dopo un anno dalla diagnosi in mancanza di un trattamento di rimozione del ferro in eccesso. L’esordio può essere acuto, con lo sviluppo di insufficienza cardiaca in pochi giorni, la congestione polmonare e l’edema periferico possono essere molto severi. Negli individui anziani la presentazione è spesso più graduale; può essere presente una malattia ischemica cardiaca. In più che un terzo dei casi non trattati si sviluppano aritmie od insufficienza cardiaca; l’eta media d’esordio e 56 anni;
  7. Articolazioni. L’artropatia è presente nel 40-85 per cento dei soggetti ed è spesso la caratteristica di presentazione. Non è proporzionale alla quantità di ferro o alla presenza di cirrosi. E’ presente condrocalcinosi in circa metà dei casi, di solito asintomatici, ma in alcuni soggetti si hanno attacchi di sinovite infiammatoria acuta (pseudogotta);
  8. Osteoporosi;
  9. Dolore addominale e infezioni. In particolare i soggetti cirrotici possono presentare dolore cronico all’epigastrio o all’epicondrio destro. Può avere molte cause, incluso l’ulcera peptica, epatoma, sanguinamento delle varici, ascite, colecistite e nefrolitiasi. (Scriver C. et al., “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, Eighth Edition).

Eziologia
L’emocromatosi ereditaria è di solito la conseguenza delle mutazioni in un gene che e stato definito HFE, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6; il difetto genico causa l’assorbimento di più ferro di quanto necessario.

La natura del difetto metabolico causato dalla mutazione del gene HFE non è stata ancora spiegata. La proteina normale sembra legare il recettore della transferrina e cambiarne la sua affinità, ma il significato fisiologico di questa interazione non è stato ancora descritto pienamente.

Mutazione del gene responsabile

Sono state identificate tre mutazioni. Una di queste, la 845G-A (C282Y,845A), evita il formarsi di un legame disulfide essenziale per il legame alla beta2-microglobulina. Questo blocca il trasporto della proteina HFE sulla superficie cellulare. La mutazione 187C-G (H63D) sembra influenzare il legame dell’HFE al recettore della transferrina. Una terza mutazione, meno frequente, la 193A-T (S65C), e meno studiata è al momento di importanza sconosciuta (Scriver C. et al., “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, Eighth Edition).

Diagnosi

Quando si presenti un aumento della concentrazione del ferro nel plasma, della saturazione della transferrina, della concentrazione della ferritina sierica o una disfunzione epatica minore come l’aumento di ALT nel siero o un’epatomegalia inspiegata, la diagnosi di emocromatosi ereditaria deve essere tenuta in considerazione.

Una volta diagnosticata, devono essere indagati anche i membri della famiglia del paziente, che possono esserne affetti.

La classica triade del “diabete bronzino” dato da pigmentazione, diabete e cirrosi e in realtà raro ed oggi è visto solo in pazienti nei quali la diagnosi e tardiva.

E’ molto suggestivo per una diagnosi di emocromatosi ereditaria la presenza di un’elevata saturazione della transferrina.

Diversi studi hanno confermato che i valori nelle femmine tendono a essere più bassi che nei maschi di età confrontabile, la ragione principale è la perdita mestruale di ferro.

L’associazione di concentrazione plasmatica di ferro, saturazione di transferrina, concentrazione sierica di ferritina porta a sospettare omozigosi

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di omozigosi per emocromatosi ereditaria richiede la considerazione di un accumulo di ferro secondario ad anemia cronica e malattia epatica alcolica con siderosi.

Anche la sindrome iperferritinemia-cataratta rientra nella diagnosi differenziale quando c’è un aumento della ferritina sierica, anche se è una possibilità più remota.

Terapia

La modalità che si è dimostrata più utile per rimuovere il ferro nell’emocromatosi ereditaria e l’effettuazione di flebotomie settimanali di 400-500 ml di sangue. Queste devono essere continuate finché venga raggiunto uno stadio di deficit di ferro lieve.

In seguito, una flebotomia ogni 3-4 mesi o meno frequentemente è sufficiente per prevenire il riaccumulo di ferro.

Nelle anemie refrattarie il ferro può essere eliminato solamente con la somministrazione di deferossamina, che viene infusa per più di 10-12 ore ogni 24, di solito sottocute.

La perdita di libido può essere trattata attraverso la somministrazione di androgeni.

Il diabete, l’insufficienza epatica e quella cardiaca vengono trattate secondo le terapie convenzionali.

In casi rari sono stati eseguiti il trapianto cardiaco e di fegato (Scriver C. et al., “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, Eighth Edition).