Distrofia muscolare di Duchenne – Luci di speranza dal trattamento sottocutaneo con ‘drisapersen’, oligonucleotide antisenso
“In una sottopopolazione meno compromessa di ragazzi ambulanti di età pari o superiore a 5 anni affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il trattamento per via sottocutanea con drisapersen, oligonucleotide antisenso, ha portato beneficio in termini di velocità di salita delle scale e di deambulazione o marcia. È l’incoraggiante risultato dello studio DEMAND III di fase 3, pubblicato online su “Neuromuscular Disorders”
Aspetti genetici e clinici della patologia
La DMD è una rara malattia neuromuscolare che colpisce un neonato su 3.500-5.000. «È una condizione recessiva legata al cromosoma X causata da mutazioni nel gene DMD, con delezioni più comunemente osservate che fiancheggiano l’esone 51» ricordano i ricercatori, guidati da Nathalie Goemans, del Dipartimento di Pediatria e Neurologia Pediatrica dell’Ospedale Universitario di Lovanio (Belgio).
«Ciò provoca un’interruzione del quadro trascrizionale del DNA/RNA codificante e porta a un’interruzione prematura della sintesi della distrofina» proseguono. «La mancanza di distrofina funzionale si traduce in un danno progressivo e nella degenerazione delle fibre muscolari, seguita da una prevedibile traiettoria clinica».
Lo sviluppo iniziale delle capacità motorie è seguito da una fase di plateau, dopo la quale si osserva un progressivo deterioramento della funzione muscolare con l’età (il declino è atteso dai 7 anni). Di conseguenza, la maggior parte dei soggetti è costretto alla sedia a rotelle verso la metà dell’adolescenza. «Successivamente emergono insufficienza respiratoria e cardiomiopatia, con la maggior parte dei soggetti che sviluppano ipoventilazione notturna o insufficienza respiratoria le quali richiedono ventilazione meccanica non invasiva o portano a morte prima dei 30 anni».
«La DMD» aggiungono gli autori «è attualmente gestita principalmente da trattamenti standard di cura come i glucocorticoidi, la fisioterapia, la gestione della deformità della colonna vertebrale e la disfunzione cardiorespiratoria. Questa migliore gestione clinica ha migliorato la prognosi e l’aspettativa di vita negli ultimi decenni».
Da ricordare che recentemente ataluren (piccola molecola capace di rendere i ribosomi meno sensibili agli stop prematuri di codoni) ha ricevuto l’approvazione condizionata nell’Unione Europea, ma può essere utilizzato solo per il trattamento della DMD causata da una mutazione non senso (nmDMD) in ragazzi ambulatoriali di età superiore ai 5 anni.
Le caratteristiche della molecola in studio e gli outcome di fase 2
Drisapersen è un oligonucleotide antisenso 2′-O-metilfosforotioato (AON) che induce il salto dell’esone 51 (exon-skipping) durante lo splicing dell’RNA pre-messaggero (al quale si lega bloccandone la traduzione), generando una proteina distrofina più breve in gran parte funzionale, spiegano Goemans e colleghi. Questo approccio potrebbe essere utilizzato per trattare circa il 13% dei soggetti DMD, specificano.
«In un programma di sviluppo clinico completo, 2 studi randomizzati di fase 2, controllati con placebo, hanno esaminato l’effetto di 6 mg/kg/settimana di drisapersen in ragazzi ambulanti con una distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) =/>75 metri e una capacità di alzarsi dal pavimento (rise from floor, RFF) pari o minore a 7 secondi (a eccezione di 2 ragazzi)» riportano…”
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Fonte: “Luci di speranza da drisapersen, oligonucleotide antisenso per trattare la distrofia muscolare di Duchenne”, PHARMASTAR
