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Sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS)

Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso

Malattia autoimmunitaria caratterizzata da debolezza ed affaticabilità dei muscoli prossimali, in particolare del cingolo pelvico, delle estremità degli arti inferiori, del tronco e del cingolo scapolare. Sono meno coinvolti i muscoli bulbari ed extraoculari.

E’ frequentemente associata al carcinoma a piccole cellule del polmone, sebbene possano essere presenti altri tumori maligni o malattie autoimmunitarie.

La debolezza muscolare è causata da un’alterazione della trasmissione dell’impulso a livello della giunzione neuromuscolare. La disfunzione del canale presinaptico del calcio porta ad una riduzione della quantità di acetilcolina rilasciata in risposta allo stimolo del nervo.

Segni e sintomi
Sindrome clinica caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e disfunzione autonomica.

Il 60 % dei pazienti affetti presentano associazione con tumori, nella maggior parte dei casi con il carcinoma a piccole cellule del polmone.

Nel 40 % dei pazienti senza carcinoma, rimane sconosciuto lo stimolo alla produzione degli anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente; tali pazienti comunque presentano diversi autoanticorpi specifici verso altri organi (Parsons et al. Increased frequency of HLA class II alleles DRB1*0301 and DQB1*0201 in Lambert-Eaton myasthenic syndrome without associated cancer. HUM-IMMUNOL. 2000; 61/8 (828-833).

Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche consistono in debolezza delle estremità degli arti inferiori, diminuzione dei riflessi tendinei profondi e disfunzione autonomica.

I sintomi ed i segni neurologici della sindrome di Lambert-Eaton possono manifestarsi mesi prima della presentazione clinica del tumore maligno sottostante.

La disfunzione autonomica è un segno caratteristico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton. Tale caratteristica tuttavia non e stata chiaramente documentata e le sua basi patofisiologiche non sono conosciute.

Storia naturale
Generalmente l’esordio è subacuto e il decorso è progressivo in modo variabile.

La miastenia può precedere il riscontro del tumore di mesi o anni. Tale patologia può essere riscontrata in bambini , generalmente senza essere associata a tumore (Adams et al. Principles of Neurology, 2001).

Eziologia
La patogenesi della sindrome di Lambert-Eaton consiste nella distruzione dei canali del calcio voltaggio dipendenti dovuta ad un processo autoimmunitario.

Recenti risultati suggeriscono che i principali fattori patogenici sono gli anticorpi contro i canali del calcio tipo P/Q ( Motomura et al. Apheresis treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. THER-APHERESIS. 2000; 4/4 (287-290).

I canali del calcio tipo P/Q costituiscono una componente essenziale nel meccanismo di rilascio del neurotrasmettitore. La maggior parte dei pazienti presentano un’associazione con il carcinoma a piccole cellule del polmone che sembra fornire lo stimolo antigenico per la produzione di anticorpi, sebbene vi sia un altro gruppo di pazienti senza patologia maligna sottostante. In entrambe i gruppi e riscontrabile un’associazione con disordini immunitari (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J 1999; 75/887 (516-520).

Il siero dei pazienti con la sindrome miastenica di Eaton Lambert contiene anticorpi diretti contro diverse componenti extracellulari ed intracellulari del canale del calcio voltaggio dipendenti-complesso di rilascio delle vescicole sinaptiche, ad esempio anticorpi contro la subunita beta del canale del calcio. Tali anticorpi probabilmente non interferiscono con la funzione del canale, ma la loro presenza potrebbe spiegare la cross-reattività contro diversi sottotipi dei canali del calcio voltaggio dipendenti e la mancanza di correlazione tra gli anticorpi contro i suddetti canali e la gravita clinica della malattia.

La sinaptotagmina, una delle proteine sinaptiche associate funzionalmente al canale del calcio voltaggio dipendente, è risultata essere immunogena nella patogenesi della sindrome di Lambert-Eaton (Takamori et al. Antibodies to calcium channel and synaptotagmin in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Am-J-Med-Sci. 2000 Apr; 319(4): 204-8 ).

I fluorchinolonici sono stati associati con disordini sensitivi periferici e con debolezza, soprattutto in pazienti con miastenia gravis o sindrome miastenica di Lambert-Eaton (Murray et al. Trovafloxacin-induced weakness due to a demyelinating polyneuropathy. South-Med-J. 2000 May; 93(5): 514-5).

Diagnosi
La diagnosi può essere confermata dalle caratteristiche cliniche e dalla stimolazione ripetitiva del nervo.

Nonostante nella sindrome di Lambert-Eaton la debolezza degli arti sia per lo più evidente a livello prossimale, i muscoli più sensibili per il ritrovamento delle caratteristiche anomalie elettrofisiologiche della riduzione dell’ampiezza a riposo del potenziale d’azione muscolare composto e dell’incremento dello stesso oltre il 100% dopo 10 secondi di contrazione volontaria massimale sono l’abduttore del quinto dito della mano, l’abduttore breve del pollice e l’anconeo.

Il titolo anticorpale degli autoantocorpi contro i canali del calcio voltaggio dipendenti e i test elettrofisiologici aiutano a differenziare la sindrome miastenica di Lambert-Eaton da altre disfunzioni della giunzione neuromuscolare (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J. 1999; 75/887 (516-520).

Gli anticorpi sono ricercati tramite immnoprecipitazione del canale ionico marcato con neurotossine radioattive (Vincent et al. Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission. EUR-J-BIOCHEM 2000; 267/23 (6717-6728).

Diagnosi
La diagnosi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton e confermata dal significativo aumento dell’ampiezza del potenziale d’azione muscolare composto registrato in superficie dopo contrazione isometrica e dal significativo aumento dopo stimolazione nervosa ripetitiva ad alta frequenza.

Metodi basati sull’immunoprecipitazione delle subunità beta possono essere impiegate come test aggiuntivo di grande aiuto nella diagnosi della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (Raymond et al. Antibodies against the beta subunit of voltage-dependent calcium channels in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. NEUROSCIENCE. 1999; 90/1 (269-277).

La tecnica che impiega la 125I-omega-conotossina MVIIC per la ricerca degli anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente tipo P/Q è altamente specifica per la sindrome miastenica di Lambert-Eaton e, impiegando anticorpi leganti sensibili, potrebbe essere di maggior valore nella diagnosi della malattia rispetto alla tecnica che impiega anticorpi bloccanti (Nakao et al. Specificity of omega-conotoxin MVIIC-binding and -blocking calcium channel antibodies in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J-Neurol. 1999 Jan; 246(1): 38-44).

In pazienti con la sindrome di Lambert Eaton, vi è un’aumentata incidenza degli aplotipi HLA-B8 e-DR3 come avviene in altre patologie autoimmunitarie (Adams et al. Principles of Neurology, 2001).

Terapia
La guanidina idrocloride si è rivelata essere più efficace nell’aumentare la forza rispetto alla neostigmina o alla piridostigmina. Successivamente è stata ampiamente sostituita dalla 3,4-diaminopiridina associata alla piridostigmina. A causa degli effetti collaterali non prevedibili della diaminopiridina (attacchi convulsivi, stato confusionale, parestesie), alcuni clinici preferiscono somministrare a giorni alterni prednisone e azatioprina supplementata da immnoglobuline per via endovenosa.

Attualmente sono disponibili diversi farmaci ed interventi terapeutici in grado di produrre un significativo miglioramento clinico. I pazienti dovrebbero sottoporsi ad accertamenti per individuare patologie tumorali sottostanti, trattando le quali si ottiene una remissione o un miglioramento dei sintomi (Seneviratne et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome. POSTGRAD-MED-J. 1999; 75/887 (516-520).

I diversi trattamenti proposti in letteratura per la sindrome paraneoplastica di Lambert-Eaton, si focalizzano sul trattamento del tumore primitivo. Il trattamento sintomatico della disfunzione giunzionale si basa sull’impiego di farmaci colinergici, immunosopressori ed immunomodulatori utili qualora la terapia antineoplastica non abbia successo (Courau et al. Treatment of Lambert-Eaton paraneoplastic syndrome. REV-PNEUMOL-CLIN. 1998; 54/2 (65-70).

Si considera che la sola aferesi non sia sufficiente a produrre un efficace miglioramento a causa dell’alta produzione di anticorpi contro il canale del calcio voltaggio dipendente tipo P/Q (Motomura et al. Apheresis treatment in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. THER-APHERESIS. 2000; 4/4 (287-290).

La diaminopiridina risulta essere un trattamento efficace e sicuro nella sindrome miastenica di Lambert-Eaton (Sanders et al. A randomized trial of 3,4-diaminopyridine in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 2000 Feb 8; 54(3): 603-7):

La 3,4-diaminopiridina è ben tollerata nei trattamenti a breve e lungo termine con modici effetti collaterali. Tale sostanza è un farmaco orfano, approvato per uso clinico in molti Paesi Europei, che necessita di sostegno poiché il suo utilizzo non è redditizio (Molgo et al. 3,4-Diaminopyridine, an orphan drug, in the symptomatic treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Pflugers-Arch. 1996; 431(6 Suppl 2): R295-6).

L’elettromiografia con stimolazione di una singola fibra può essere usata per monitorare la terapia dei pazienti con la sindrome miastenica di Lambert-Eaton (Sadeh et al. Stimulated single-fiber electromyography in Lambert-Eaton myasthenic syndrome before and after 3,4-diaminopyridine. Muscle-Nerve. 1997 Jun; 20(6): 735-9):

Recenti studi hanno evidenziato che pazienti con la sindrome miastenica di Lambert-Eaton migliorano in modo transitorio dopo somministrazione di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa (Muchnik et al. Long-term follow-up of Lambert-Eaton syndrome treated with intravenous immunoglobulin. Muscle-Nerve. 1997 Jun; 20(6): 674-8 ).

Le immunoglobuline ottengono un miglioramento temporaneo della forza muscolare dovuta probabilmente all’indotta riduzione degli anticorpi contro il canale del calcio. La riduzione non è dovuta ad una azione di neutralizzazione diretta delle immunoglobuline, anche se non può essere esclusa una azione tardiva anti-idiotipica.
Come in altre malattie causate da autoantocorpi, il miglioramento dopo la somministrazione di immunoglobuline potrebbe essere allo stesso modo associato alla diminuzione degli autoanticiorpi patogeni (Bain et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology. 1996 Sep; 47(3): 678-83).

La ciclosporina-A è stata usata in un paziente con la sindrome di Lambert-Eaton ottenendo una completa remissione clinica e neurofisiologica dopo 4 mesi di terapia (Yuste-Ara et al. Cyclosporin A in the treatment of Eaton-Lambert myasthenic syndrome. An-Med-Interna. 1996 J.).

Tratto dahttp://malattierare.regione.veneto.it/cerca_it/dettaglio.php?lang=ita&id=1740