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Sindrome di Wiskott-Aldrich

Sinonimi: Sindrome eczema-trombocitopenia-immunodeficienza; WAS
La sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) è una malattia da immunodeficienza primitiva, con microtrombocitopenia, eczema, infezioni e aumento del rischio di patologie autoimmuni e di tumori maligni.

L’incidenza è stata stimata in meno di 1 su 100.000 nati vivi. Interessa quasi esclusivamente i maschi.

Segni clinici
Nella maggior parte dei casi, i primi segni clinici sono quelli emorragici, con petecchie, ecchimosi, porpora, epistassi, sanguinamento orale, diarrea emorragica ed emorragia intracranica.

L’eczema acuto o cronico è il secondo segno caratteristico.

A causa dell’immunodeficienza combinata, la maggior parte dei pazienti presenta infezioni delle vie respiratorie, intestinali e cutanee, causate da germi regolari od opportunisti.

Segni di patologie autoimmuni sono presenti in circa il 40% dei casi e comprendono l’anemia emolitica autoimmune, la neutropenia, la vasculite, la malattia infiammatoria intestinale, la malattia renale, e l’artrite.

I pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare i tumori (soprattutto i linfomi a cellule B) a tutte le età.

Cause
È dovuta alle mutazioni emizigoti nel gene WAS (Xp11.4-p11.21), che codifica per la proteina della sindrome di Wiskott-Aldrich, espressa esclusivamente nelle cellule ematopoietiche, che svolge un ruolo significativo nella riorganizzazione dell’actina del citoscheletro, nella trasduzione del segnale e nell’apoptosi.

Le mutazioni attivanti nel gene WAS possono causare una forma attenuata di WAS, nota come trombocitopenia legata all’X con piastrine normali (XLT), che è caratterizzata, di solito, da trombocitopenia lieve-moderata, eczema e un rischio ridotto di patologie autoimmuni e di malignità, in assenza di immunodeficienza.

In un paziente con alcuni segni della WAS è stata identificata una mutazione nel gene WIPF1 (famiglia delle proteine interagenti con WAS/WASL, membro 1; 2q31.2), che codifica per una proteina che stabilizza e previene la degradazione di WASP.

Diagnosi
La diagnosi si basa sull’albero genealogico, sull’esame clinico e sulle indagini di laboratorio, che rivelano grave trombocitopenia, con piastrine di dimensioni ridotte e un numero di solito normale di megacariociti, e la produzione di anticorpi modificati (soprattutto anticorpi antipolisaccaridi). La diagnosi viene posta rilevando l’assenza o livelli ridotti della proteina WAS e con i test genetici.

La principale diagnosi differenziale si pone con la trombocitopenia idiopatica (ITP) acuta o cronica (ITP) e con l’alloimmunizzazione piastrinica nei neonati.

È possibile la diagnosi prenatale nei feti di sesso maschile, quando è nota la mutazione che segrega nella famiglia.

È una malattia recessiva legata all’X. Le femmine portatrici hanno un rischio del 50% di trasmettere la malattia ai figli maschi. In alcune famiglie sono state osservate mutazioni de novo.

Trattamento
L’unico trattamento curativo è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), eseguito tempestivamente da donatore HLA-compatibile.

Nei pazienti giovani privi di un donatore HLA-compatibile, il trapianto da donatore aploidentico può avere un esito positivo.

La terapia genica, attualmente ancora in fase sperimentale, può costituire un approccio promettente nei pazienti che non hanno un donatore compatibile.

La terapia sostitutiva con immunoglobuline e gli antibiotici per via orale prevengono le infezioni.

L’eczema grave richiede un trattamento con steroidi sistemici topici o a breve termine.

I trattamenti che indeboliscono il sistema immunitario (steroidi, splenectomia, agenti immunosoppressivi) devono essere utilizzati con cautela e da personale medico qualificato.

Il romiplostim può essere impiegato per aumentare il numero delle piastrine nei casi gravi di trombocitopenia refrattaria al trattamento, in attesa di trapianto o terapia genica.

Il HSCT ha un tasso di sopravvivenza dell’80% ma, quando non è disponibile un donatore, la prognosi complessiva è sfavorevole e l’aspettativa di vita ridotta, soprattutto in presenza di tumori maligni.