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Ipercolesterolemia familiare (FH)

L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una dislipidemia ereditaria caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL).

La prevalenza è stimata in 1 ogni 500 per la forma eterozigote a trasmissione dominante della malattia, anche se sono state riportate forme molto meno frequenti di FH.

Due forme cliniche
La FH è spesso trasmessa come carattere codominante e sono state descritte due forme cliniche.

La forma eterozigote è spesso clinicamente silente e può essere diagnosticata a qualsiasi età a seguito di un’analisi lipidica completa (dopo un periodo di digiuno superiore alle 12 ore) e delle storie diagnostiche che si basano sull’anamnesi familiare (su tre o più generazioni) o una storia personale di una coronaropatia, depositi extravascolari e un’ipercolesterolemia isolata che non rispondono a una dieta finalizzata al controllo dei lipidi.

La forma omozigote grave è molto rara (1/1 milione) con un esordio nei primi due anni di vita ed è caratterizzata da depositi extravascolari di colesterolo (xantomi cutanei o tendinei) e livelli di LDL > 3.30 g/L e un’arteriopatia (stenosi aortica, malattia arteriosa coronarica) che si manifestano prima dei 10 anni di vita.

Trasmissione
L’ipercolesterolemia a trasmissione recessiva (meno di 20 casi riportati finora) è caratterizzata da xantomi e/o un’aterosclerosi in bambini affetti da ipercolesterolemia, nati da genitori con livelli lipidici normali.

Cause
La FH è dovuta alle mutazioni genetiche che causano un deficit dell’endocitosi delle LDL.

Per le forme dominanti, sono state identificate le mutazioni dei seguenti geni: LDLR (responsabile tra i 2/3 e 3/4 dei casi a trasmissione dominante), APOB che codifica per il legante del recettore della LDL e PCSK9, un modulatore dell’endocitosi epatica.

Per le forme recessive, sono state identificate le mutazioni causative dei geni LDLRAP1 e ABCG5/ABCG8.

La diagnosi differenziale si pone con l’iperlipidemia familiare combinata (quantità di grassi totale > 2g/L in diverse persone imparentate) e un’iperlipidemia poligenetica combinata (iperlipidemia LDL moderata e fluttuante che si normalizza in risposta a una dieta con lipidi controllati e nessuna storia familiare di FH su tre generazioni).

Diagnosi
Le storie diagnostiche permettono una distinzione clinica tra adulti e bambini affetti da FH eterozigote e quelli affetti da iperlipidemia combinata.

La diagnosi deve essere confermata dall’analisi molecolare. 

Dato l’alto rischio di malattia cardiovascolare, la diagnosi di FH in un paziente deve portare a indagare e a prendere in carico tutta la famiglia.

Presa in carico
La presa in carico deve essere iniziata il prima possibile, preferibilmente durante la fase clinicamente silente della malattia, quando i sintomi arteriosi sono reversibili.

La diagnosi prenatale deve essere offerta a tutte le famiglie con almeno un soggetto affetto con FH omozigote nel quale sono state identificate le mutazioni patogenetiche trasmesse dai genitori.

La presa in carico della FH grave deve essere effettuata presso centri specializzati per le malattie metaboliche ereditarie.

La FH eterozigote risponde alla dieta povera di lipidi e alla terapia medica (statina, un inibitore dell’assorbimento del colesterolo/della resina) finalizzata alla riduzione del colesterolo LDL del 50%.

Prognosi
La prognosi dipende dall’età del paziente, dal livello di colesterolo LDL, e dal grado di esposizione delle arterie a livelli elevati di LDL sin dalla nascita.

In assenza di trattamento, il rischio di morte improvvisa (sintomo iniziale di arteriosclerosi progressiva localizzata a livello prossimale sulle arterie coronariche) prima dei 40 anni di età è cinquanta volte maggiore nei soggetti affetti da FH rispetto alla popolazione generale.

Tuttavia, la prognosi è eccellente nei pazienti a cui è offerto un trattamento precoce e adeguato.