Malattie rare – Sclerosi laterale amiotrofica familiare, associata a mutazioni hot spot in KIF5A
Brain. 2018 Jan 12. doi: 10.1093/brain/awx370. [Epub ahead of print]
Brenner D1, Yilmaz R1, Müller K1, Grehl T2, Petri S3, Meyer T4, Grosskreutz J5, Weydt P1,6, Ruf W1, Neuwirth C7, Weber M7, Pinto S8,9, Claeys KG10,11,12,13, Schrank B14, Jordan B15, Knehr A1, Günther K1, Hübers A1, Zeller D16; German ALS network MND-NET, Kubisch C17,18, Jablonka S19, Sendtner M19, Klopstock T20,21,22, de Carvalho M8,23, Sperfeld A15, Borck G17, Volk AE17,18, Dorst J1, Weis J10, Otto M1, Schuster J1, Del Tredici K1, Braak H1, Danzer KM1, Freischmidt A1, Meitinger T24,25, Strom TM24,25, Ludolph AC1, Andersen PM1,9, Weishaupt JH1.
Astratto
Mutazioni missenso eterozigoti nel dominio N-terminale o domini bobina-spirale del membro della famiglia Kinesin 5A (KIF5A) causano la paraplegia spastica monogenica (HSP10) e la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2 (CMT2). Inoltre, le mutazioni eterozigote de novo frame-shift nel dominio C-terminale di KIF5A sono associate a mioclono neonatale intrattabile, una sindrome del neurosviluppo.
Questi risultati, insieme all’osservazione che molti dei geni della malattia associati alla sclerosi laterale amiotrofica interrompono la funzione citoscheletrica e il trasporto intracellulare, ci hanno portato a ipotizzare che le mutazioni in KIF5A siano anche una causa della sclerosi laterale amiotrofica.
Utilizzando l’intero sequenziamento dell’esoma seguito da un’analisi della variante rara di 426 pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare e 6137 soggetti di controllo, abbiamo rilevato un arricchimento delle mutazioni del sito di splicing KIF5A nella sclerosi laterale amiotrofica (2/426 rispetto a 0/6137 nei controlli; 4.2 × 10-3), entrambe situate in un hot spot nel C-terminale della proteina e predetto che influenzano l’esone 27 di splicing. Mostriamo inoltre la cosegregazione con la sclerosi laterale amiotrofica di due mutazioni canoniche del sito di splicing in due famiglie.
Per continuare a leggere la news in lingua originale:
Fonte: “Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS”, PubMed
Tratto da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29342275