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Malattie rare – Sclerosi laterale amiotrofica familiare, associata a mutazioni hot spot in KIF5A

 2018 Jan 12. doi: 10.1093/brain/awx370. [Epub ahead of print]

Brenner D1Yilmaz R1Müller K1Grehl T2Petri S3Meyer T4Grosskreutz J5Weydt P1,6Ruf W1Neuwirth C7Weber M7Pinto S8,9Claeys KG10,11,12,13Schrank B14Jordan B15Knehr A1Günther K1Hübers A1Zeller D16German ALS network MND-NETKubisch C17,18Jablonka S19Sendtner M19Klopstock T20,21,22de Carvalho M8,23Sperfeld A15Borck G17Volk AE17,18Dorst J1Weis J10, Otto M1Schuster J1Del Tredici K1Braak H1Danzer KM1Freischmidt A1Meitinger T24,25Strom TM24,25Ludolph AC1, Andersen PM1,9Weishaupt JH1.

Astratto
Mutazioni missenso eterozigoti nel dominio N-terminale o domini bobina-spirale del membro della famiglia Kinesin 5A (KIF5A) causano la paraplegia spastica monogenica (HSP10) e la malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2 (CMT2). Inoltre, le mutazioni eterozigote de novo frame-shift nel dominio C-terminale di KIF5A sono associate a mioclono neonatale intrattabile, una sindrome del neurosviluppo.

Questi risultati, insieme all’osservazione che molti dei geni della malattia associati alla sclerosi laterale amiotrofica interrompono la funzione citoscheletrica e il trasporto intracellulare, ci hanno portato a ipotizzare che le mutazioni in KIF5A siano anche una causa della sclerosi laterale amiotrofica.

Utilizzando l’intero sequenziamento dell’esoma seguito da un’analisi della variante rara di 426 pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare e 6137 soggetti di controllo, abbiamo rilevato un arricchimento delle mutazioni del sito di splicing KIF5A nella sclerosi laterale amiotrofica (2/426 rispetto a 0/6137 nei controlli; 4.2 × 10-3), entrambe situate in un hot spot nel C-terminale della proteina e predetto che influenzano l’esone 27 di splicing. Mostriamo inoltre la cosegregazione con la sclerosi laterale amiotrofica di due mutazioni canoniche del sito di splicing in due famiglie.

Per continuare a leggere la news in lingua originale:

Fonte: “Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS”, PubMed

Tratto dahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29342275