Staminali embrionali umane – La loro rivoluzione nella pratica clinica
“Dopo vent’anni di speranze, divieti, promesse e controversie, le cellule staminali dell’embrione umano stanno rimodellando i concetti biologici e stanno finalmente iniziando a entrare nella pratica clinica di David Cyranoski / Nature
Nel 1998, quando i ricercatori hanno iniziato a studiare come ricavare cellule staminali embrionali umane, Dieter Egli stava per iniziare la scuola di specializzazione. Nei due decenni successivi, queste prolifiche cellule sono state un appuntamento fisso della sua carriera. Il biologo, ora alla Columbia University, le ha usate per esplorare come il DNA delle cellule adulte possa essere riprogrammato in uno stato embrionale, e per affrontare le questioni relative allo sviluppo e alla terapia del diabete. Ha anche contribuito a sviluppare una forma completamente nuova di cellule staminali embrionali umane che potrebbe semplificare gli studi sull’attività dei diversi geni umani.
L’ampio raggio delle sue ricerche l’hanno fatto diventare un caposcuola nella biologia delle cellule staminali embrionali, un settore messo alla prova da finanziamenti limitati e dall’entusiasmo per tecnologie concorrenti che non sollevano gli stesso problemi etici. Tuttavia, molti affermano che le cellule staminali embrionali umane sono oggi più rilevanti che mai. “Sono molto entusiasta delle cellule staminali embrionali”, dice Egli. “Porteranno a scoperte senza precedenti che trasformeranno la vita. Non ho dubbi.”
Le staminali embrionali (SE) forniscono informazioni impareggiabili sullo sviluppo precoce. Come gli astronomi che guardano al big bang per raggiungere una comprensione fondamentale dell’universo, i biologi si concentrano sulle molecole all’interno di queste particolari entità per trarre indizi su come una singola cellula originaria si trasformi in miliardi di cellule, con una vertiginosa gamma di forme e funzioni.
Gli scienziati hanno imparato a trasformare queste cellule in decine di tipi di cellule mature che rappresentano i vari tessuti e organi del corpo. Sono usate per testare i farmaci, per modellare la malattia e, sempre più, come terapie iniettive nell’organismo.
A partire da un tentativo di riparare le lesioni del midollo spinale nel 2010, in oltre una dozzina di studi clinici sono state create cellule da cellule ES per curare, tra l’altro, il morbo di Parkinson e il diabete. I primi risultati suggeriscono che alcuni approcci stanno funzionando: un rapporto atteso da tempo ha mostrato di recente un miglioramento in due persone con degenerazione maculare senile, una malattia che distrugge progressivamente la vista.
“Per certi versi, non è una sorpresa, perché 20 anni fa ce l’aspettavamo – dice Egli – ma sono ancora stupito che questa promessa stia diventando realtà”.
Inizi incerti
Era il 1981 quando i ricercatori riuscirono per la prima volta a coltivare cellule staminali da embrioni di topo. Il potenziale di ricerca di queste affascinanti entità, che possono sia replicarsi sia essere indotte a diventare uno qualsiasi degli oltre 200 tipi di cellule del corpo, fu presto riconosciuto, ma la procedura non era facile da realizzare nei primati. Al biologo James Thomson, dell’Università del Wisconsin a Madison, ci vollero altri 14 anni per realizzarlo nelle scimmie, nel 1995. Tre anni dopo, usando embrioni donati per trattamenti di fertilità che erano rimasti inutilizzati, Thomson fece centro di nuovo, creando la prima linea al mondo di cellule ES umane.
La scoperta scatenò una tempesta di fuoco etico. I critici, provenienti per lo più da ambienti religiosi, sostenevano che gli embrioni costituiscono esseri umani e volevano impedire qualsiasi ricerca che li distruggesse. Nel 2001 il presidente degli Stati Uniti George W. Bush limitò i finanziamenti federali alla ricerca alle poche linee di cellule staminali europee già esistenti. La decisione costrinse coloro che intendevano condurre la ricerca negli Stati Uniti a cercare finanziamenti privati o statali, e spesso a duplicare i laboratori, uno per la ricerca sulle cellule ES e l’altro per i lavori finanziati dal governo federale degli Stati Uniti. In altri paesi, tra cui la Germania e l’Italia, la creazione delle cellule fu vietata del tutto.
Tuttavia, dove era possibile, la ricerca andò avanti. I ricercatori attivi in Australia, Singapore, Israele, Canada e Stati Uniti, e altri paesi, riferirono ben presto di aver convertito le cellule staminali embrionali in neuroni, cellule immunitarie e cellule cardiache contrattili.
Furono discussi anche progetti per ricavare cellule staminali da embrioni realizzati con un processo chiamato trasferimento nucleare da cellule somatiche – lo stesso metodo usato per creare animali clonati come la pecora Dolly – in cui il nucleo da una cellula donatrice adulta viene trasferito in una cellula uovo umana da cui è stato rimosso nucleo.
La logica di questa “clonazione terapeutica” era quella di fornire una fonte illimitata di cellule dinamiche con lo stesso DNA del donatore. Si iniziò a parlare di studiare in vitro malattie genetiche complesse e di sostituire gli organi e i tessuti danneggiati allo stesso modo in cui un meccanico sostituisce con pezzi di ricambio parti delle automobili.
Ci furono diversi falsi inizi, in particolare nel 2005, quando si scoprì che lo scienziato sud-coreano Woo Suk Hwang aveva fraudolentemente affermato di avere isolato le cellule staminali in questo modo. Ma entro il 2013, un team guidato da Shoukhrat Mitalipov, ricercatore sulle cellule staminali alla Oregon Health and Science University a Portland, finalmente ci riuscì.
Durante i primi 15 anni, tuttavia, molta ricerca sulle cellule ES si è concentrata sull’uso delle cellule per comprendere la pluripotenza, la sorprendente capacità di diventare qualsiasi tipo di cellula. A poco a poco, gli scienziati hanno ricostruito i percorsi molecolari che la rendono possibile. “Abbiamo imparato la pluripotenza dalle cellule ES”, dice Mitalipov.
Queste ricerche hanno contribuito alla più grande innovazione nella medicina rigenerativa e nella ricerca biologica degli anni Duemila: la scoperta delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPS).
Nel 2006, Shinya Yamanaka, della Kyoto University, studiò come riportare le cellule adulte di topo allo stato embrionale usando solo quattro fattori genetici. L’anno successivo, lui e Thomson raggiunsero lo stesso risultato con cellule umane. Il processo offre, in teoria, gli stessi potenziali benefici della clonazione terapeutica – una disponibilità illimitata di cellule pluripotenti geneticamente abbinate a un paziente – ma senza i dubbi etici.
Molti prevedevano che le cellule iPS avrebbero presto sostituito le cellule staminali embrionali nella ricerca, ma non è successo. Dopo il 2006 il numero di pubblicazioni sulle cellule ES è cresciuto rapidamente ed è diventato costante, attestandosi a circa 2000 l’anno a partire dal 2012. Parte della ragione era che le cellule ES erano il gold standard rispetto al quale i ricercatori potevano confrontare le cellule iPS. E ancora oggi ci sono alcuni che dubitano della sicurezza del ricorso a cellule iPS. Zhou Qi, biologo esperto in cellule staminali all’Istituto di zoologia dell’Accademia cinese delle scienze a Pechino, afferma che la preoccupazione che le cellule iPS possano causare tumori lo ha ispirato a usare le cellule staminali ES in più di una dozzina di studi clinici che sta preparando.
Gran parte della ricerca sulle staminali embrionali umane è stata condotta per rendere più facile lavorarci. La loro derivazione inizialmente è stata un processo alquanto spinoso: prelevarne una per coltivarla e ottenere una nuova popolazione aveva successo meno dell’1 per cento delle volte.
Alcuni progressi hanno cambiato la situazione. Nel 2007, per esempio, Yoshiki Sasai del RIKEN Centre for Developmental Biology a Kobe, in Giappone, scoprì una molecola, chiamata inibitore ROCK12 , che poteva impedire alle cellule ES di morire una volta rimosse dalle colonie in cui vivevano. Il tasso di successo nella creazione di nuove colonie è così salito al 27 per cento.
“Ha cambiato radicalmente le prospettive su ciò che si poteva fare”, dice Malin Parmar biologa cellulare al’Università di Lund in Svezia. Parmar, che usa le staminali embrionali umane per ricavare neuroni per uno studio clinico sul morbo di Parkinson, afferma che questi progressi tecnici hanno inaugurato “una nuova età dell’oro” per la ricerca sulle cellule staminali embrionali.
Ora le celle possono essere prodotte in modo rapido, affidabile e per un tempo illimitato. E in qualche modo evitano di trasformarsi in tumore, come alcuni temevano. “Non sappiamo ancora perché o come” mantengono questo equilibrio, dice Hiromitsu Nakauchi, biologo delle cellule staminali all’Università di Tokyo, che ha cercato di produrre quantità illimitate di piastrine del sangue da ES e da cellule iPS.
Tempo di diversificare
I ricercatori stanno anche cercando di coltivare organi. Avendo a disposizione le giuste molecole di segnalazione e il giusto l’ambiente tridimensionale, le cellule ES si organizzano in tessuti complessi detti organoidi, persino in vitro. Questa capacità è importante per i ricercatori che, come James Wells del Children’s Hospital di Cincinnati, in Ohio, stanno sviluppando organi intestinali per testare i farmaci, e forse un giorno, per i trapianti.
E nuove fonti di cellule staminali embrionali hanno presentato altre possibilità di ricerca per le malattie genetiche. Nel 2004, per esempio, i medici della fertilità di Chicago iniziarono a produrre linee di cellule ES a partire da embrioni creati attraverso la fecondazione in vitro nei quali erano stati trovati difetti genetici, e che quindi erano inadatti ai trattamenti per la fertilità.
Questo permise al team di creare modelli cellulari della talassemia, della malattia di Huntington, della sindrome di Marfan, della distrofia muscolare e di altre patologie genetiche. Nel 2007, i ricercatori usarono le staminali embrionali per individuare i cambiamenti molecolari che portano a disabilità cognitive in una condizione ereditabile nota come sindrome dell’X fragile…2
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Fonte: “La rivoluzione delle staminali embrionali umane”, Le Scienze
