Fibrosi cistica – Risultati promettenti da combinazione tezacaftor-ivacaftor in fase III
“Il trattamento di combinazione con tezacaftor (farmaco ancora in corso di sperimentazione clinica) e ivacaftor (farmaco già approvato e presente sul mercato) – due molecole in grado di modulare in modo differente la proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) – si è dimostrato efficace nei pazienti affetti da fibrosi cistica (FC) affetti da due mutazioni genetiche comuni. E’ quanto sembrano dimostrare due trial di Fase III, di recente pubblicazione sulla rivista NEJM, che fanno ben sperare nell’esito positivo (entro la fine dell’anno) delle procedure di approvazione di questa terapia di approvazione nella FC da parte degli enti regolatori UE (EMA) e USA (FDA)
Informazioni sulla fibrosi cistica, tezacaftor (VX-661) e ivacaftor
La FC è causata da mutazioni del gene CFTR, che codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell’intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.
Tali mutazioni (se ne conoscono circa 1400) portano a uno squilibrio ionico legato a un’alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree. I secreti prodotti sono molto densi e poveri di acqua. Per esempio, il muco prodotto dalle cellule epiteliali dei bronchi è più denso del normale.
Dopo l’identificazione delle mutazioni che causano la malattia sono iniziati una serie di studi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di correggere il difetto di base della malattia. Questi farmaci possono essere suddivisi in categorie. Vi sono farmaci che ripristinano la sintesi della proteina CFTR in presenza di mutazioni di stop (mutazioni di classe I), farmaci “correttori” che impediscono la distruzione di una proteina CFTR con struttura anomala (mutazioni di classe II) e i “potenziatori”, come ivacaftor che potenziano l’attività residua di CFTR (mutazioni di classe III).
Tezacaftor (VX-661) è un farmaco sperimentale “correttore”, frutto della ricerca sperimentale Vertex, che si ritiene sia efficace nell’aiutare la proteina CFTR a raggiungere la superficie cellulare, mentre ivacaftor è il primo farmaco ad agire direttamente sul difetto di base che causa la malattia, mantenendo aperti più a lungo i canali cellulari della proteina di superficie CFTR allo scopo di aumentare il trasporto di acqua e di sali. In questo modo ivacaftor porta ad un miglioramento significativo della funzione polmonare dei pazienti.
Nel mondo quasi un paziente su 2 affetto da FC è omozigote per la mutazione F508del mentre un pazienti su 3 è eterozigote per questa condizione.
Disegno e risultati di efficacia e di safety dello studio EVOLVE (1)
Lo studio EVOLVE è uno studio multicentrico internazionale (Europa e nord America), di Fase 3, randomizzato vs placebo, che ha randomizzato più di 500 pazienti con FC di età uguale o superiore a 12 anni, con due copie della mutazione F508del, al trattamento con tezacaftor 100 mg/die in combinazione con ivacaftor 150 mg ogni 12 ore o a placebo. Dei 477 pazienti che hanno completato lo studio, della durata di 24 settimane, 461 hanno scelto di entrare in uno studio di rollover per ricevere il trattamento di combinazione…”
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Fonte: “Fibrosi cistica, risultati promettenti in fase III da combinazione tezacaftor-ivacaftor”, PHARMASTAR
