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Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) o morbo di Werlhof

Piastrinopenia autoimmune 

La porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) è una malattia autoimmune caratterizzata dalla distruzione delle piastrine da parte di autoanticorpi. 

Le proteine di membrana legate alla superficie piastrinica possono, infatti, acquisire caratteristiche antigeniche e stimolare il sistema immunitario, determinando la produzione di autoanticorpi. Le piastrine, da essi “attaccate”, vengono poi distrutte principalmente per fagocitosi.

Il “primum movens” è sconosciuto e tale patologia viene pertanto definita “idiopatica”. 

La genesi immune della PTI fu dimostrata nei primi anni ’50 dagli studi “in vivo” di Harrington: soggetti normali divenivano piastrinopenici dopo l’infusione di sangue intero prelevato da soggetti affetti da PTI.

Successivamente, fu chiarito che il “fattore” in grado di reagire con piastrine autologhe e omologhe si trovava nella frazione plasmatica ricca di IgG e che poteva essere rimosso dall’assorbimento alle piastrine: questi studi suggerirono che il “fattore antipiastrinico” era un anticorpo di tipo IgG e che la PTI era, pertanto, una malattia autoimmune.

Nel 1982 van Leewen et al. dimostrarono che gli autoanticorpi erano diretti contro le glicoproteine IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) della membrana piastrinica; in seguito è stata dimostrata la presenza anche di autoanticorpi diretti contro le glicoproteine Ib/IX (GPIb/IX).

Ancorché non vi siano dati epidemiologici sicuri sull’incidenza della PTI, si ritiene che essa oscilli tra 10 e 125 casi per 1.000.000 di persone (adulti e bambini) per anno.

Diagnosi
La diagnosi di PTI è, nella maggior parte dei casi, diagnosi di “esclusione”.

Una piastrinopenia isolata può rappresentare, infatti, un epifenomeno di numerose altre patologie, ematologiche e non.

Cardini diagnostici sono:

  1. anamnesi;
  2. esame obiettivo;
  3. esame citomorfologico del sangue venoso periferico.

L’ “iter” diagnostico della PTI deve iniziare quando si abbia un riscontro di livelli piastrinici al di sotto dei limiti inferiori della norma, inferiori cioè a 130×109/l.

Livelli “borderline” (tra 130 e 150×109/l) non sono considerati patologici, ma possono meritare attenzione e richiedere controlli nel tempo. La presenza di megalie dei linfonodi e/o degli organi ipocondriaci, il riscontro di uno stato anemico non correlato a sanguinamento, dovuto ai ridotti livelli piastrinici, alterazioni quantitative e/o morfologiche dei leucociti, non sono compatibili con la diagnosi di PTI.

In particolare, l’esame citomorfologico del sangue venoso periferico deve escludere la presenza di anomalie dei globuli rossi (schistocitosi, poichilocitosi, policromatofilia, macrocitosi, riscontro di elementi nucleati), la presenza di blasti e di aggregati piastrinici. Questi ultimi, infatti, potrebbero deporre per una pseudo-piastrinopenia.

Per quanto riguarda l’esecuzione dell’agoaspirato midollare, ai fini di un perfezionamento diagnostico, i pareri sono discordi.

Nei bambini l’esame deve essere eseguito nei casi di piastrinopenia persistente (oltre i 6–12 mesi dalla diagnosi iniziale), nei non rispondenti alle alte dosi di Ig e in tutti i casi in cui venga programmata una terapia cortisonica. Se vengono somministrate le alti dosi di Ig, come prima linea di terapia, l’esame può essere procrastinato.

Negli adulti, l’agoaspirato midollare è indicato, per una corretta definizione diagnostica, nei pazienti anziani (età superiore ai 60–65 anni), per il rischio di non individuare precocemente una sindrome mielodisplastica, e in tutti i casi in cui vi sia indicazione a iniziare una terapia cortisonica.

Pertanto, l’esecuzione dell’agoaspirato midollare è sempre raccomandabile nei soggetti che presentano, alla diagnosi, livelli piastrinici inferiori a 50×109/l.

Il test per la ricerca di anticorpi anti-HIV deve essere eseguito in tutti i casi sospetti (adulti e bambini) di un avvenuto contagio.

Diagnosi differenziale
La ricerca di anticorpi diretti contro le piastrine è facoltativa ma, in ogni caso, deve essere eseguita con metodiche sensibili e dotate di alta specificità.

Lo screening coagulativo (PT, aPTT, dosaggio del FBN, determinazione del D-dimero e dell’ATIII) è un completamento dell’iter diagnostico, per svelare eventuali coagulopatie associate, congenite o acquisite.

Utile la ricerca del “Lupus Anticoagulant”. 

Negli adulti, più che nei bambini, sia nell’iter diagnosi-osservazione, sia quando occorre decidere una linea terapeutica successiva o alternativa, bisogna effettuare la ricerca degli ANA e degli ACLA ed, eventualmente, di altri autoanticorpi (AMA, anti-TPO, antitireoglobulina ecc.), per escludere la presenza di una connettivite o di altra patologia autoimmune.

Pazienti con PTI tipica possono, tuttavia, presentare positività per ANA e/o ACLA con una certa frequenza, ma senza sintomi specifici di malattia.

In presenza di segni clinici e di laboratorio di emolisi è necessario eseguire uno “screening” immunoematologico, per la possibile associazione alla PTI di anemia emolitica autoimmune.

L’approccio diagnostico alla PTI è più complesso di quello che appare perché non è basato su criteri specifici ma sull’esclusione di tutte le altre cause di trombocitopenia.

Inoltre, nel corso della malattia, protratto spesso a lungo negli anni, possono emergere elementi che inducono a una revisione della stessa diagnosi primitiva.

Pertanto, ai fini della diagnosi differenziale, debbono essere valutati i parametri volti a escludere la presenza di infezioni (acute o croniche, specie da HIV), di epatopatie, di sindromi mielodisplastiche, di malattie mielo o linfoproliferative, di malattie autoimmuni (specie connettiviti, tiroiditi ecc.).

Occorre tener conto della piastrinopenia associata a malattie congenite (es. sindrome di Fanconi o malattia di Wiskott-Aldrich), di quella correlata alla gravidanza e di quella, spesso grave e a esordio acuto, che è sintomo della porpora trombotica trombocitopenica.

Una riduzione, spesso grave del numero delle piastrine, senza sintomi emorragici e di riscontro accidentale, deve far sospettare una pseudopiastrinopenia (incidenza: 0,1% dei casi dell’età adulta), dovuta ad agglutinazione spontanea “in vitro” delle piastrine in presenza dell’anticoagulante EDTA (pseudo-piastrinopenia EDTA-correlata).

Sintomi
Le caratteristiche della PTI sono differenti se valutate nell’adulto e nel bambino: il quadro clinico è prevalentemente cronico in età adulta, mentre è prevalentemente acuto in età pediatrica.

La PTI è generalmente pauci-sintomatica negli adulti, mentre è spesso sintomatica nei bambini. Negli anziani, al di sopra dei 60 anni, il rischio emorragico è più elevato rispetto agli adulti giovani; nei bambini, con livelli piastrinici all’esordio inferiori a 20×109/l è alta l’incidenza di emorragia cerebrale (l’1% dei casi non trattati).

Sia in età pediatrica che in età adulta, il decorso della malattia è benigno, ma la PTI cronicizza nell’80% dei casi negli adulti, mentre guarisce nell’80% dei casi nei bambini.

La ricerca di un test diagnostico di laboratorio, che riveli gli anticorpi anti-piastrine nella PTI è difficoltosa.

La determinazione degli anticorpi associati alle piastrine (PAIgG) con la vecchia metodica di Dixon modificata da Kelton, non risulta attualmente valida per la ricerca degli autoanticorpi, perché altamente aspecifica.

Ciò è dovuto sia al fatto che le piastrine contengono normalmente IgG nei loro alfa-granuli, in una quantità che varia con i livelli plasmatici di IgG e con l’età delle piastrine, sia perché la quota di IgG associate alle piastrine è influenzata dalla eventuale presenza di immunocomplessi circolanti, di anticorpi farmaco-dipendenti e dall’attivazione delle piastrine.

I test di recente introduzione che determinano la presenza di anticorpi rivolti contro specifiche glicoproteine di membrana, offrono la possibilità di una più elevata specificità, anche se ulteriori studi dovranno confermare la loro utilità ai fini della pratica clinica.

Gli autoanticorpi anti-piastrine sono rivolti verso diversi antigeni di membrana.

Numerosi studi hanno dimostrato che gli anticorpi antiGPIIb/IIIa sono i più comuni, anche se molto frequentemente vengono determinati anticorpi anti-GPIb/IX e anticorpi rivolti verso altri antigeni di membrana.

Gli epitopi della GPIIIa verso cui sarebbero rivolti gli anticorpi, sono stati ancora poco studiati. Sembra comunque che l maggior parte degli antigeni piastrinici siano conformazione-dipendenti, e che vengano quindi distrutti da un trattamento con EDTA o denaturati dai detergenti.

Uno dei test attualmente più utilizzato in laboratori di immunologia altamente specializzati è il MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens). Tale test è basato sul principio della “cattura dell’antigene”, per cui un anticorpo monoclonale specifico per una glicoproteina di membrana, è immobilizzato su un supporto solido al quale vengono aggiunte le piastrine del paziente o piastrine normali sensibilizzate con il plasma del paziente stesso.

Questo primo “step” fa sì che l’antigene piastrinico e qualsiasi anticorpo umano a esso associato, vengano “catturati” a livello del supporto solido e possano essere determinati in una seconda fase con l’utilizzo di anticorpi anti-immunoglobuline umane mediante test immunoenzimatico.

Nel MAIPA test, inoltre, il fatto che il siero o il plasma del paziente venga
cimentato con piastrine intatte, conferisce a tale metodica una maggiore sensibilità rispetto a tecniche in cui gli anticorpi del paziente sono testati nei confronti di glicoproteine piastriniche preventivamente isolate.

Un importante svantaggio del MAIPA test è l’esistenza dei falsi negativi. Ciò è dovuto alla competizione tra gli anticorpi umani e gli anticorpi monoclonali adesi al supporto solido, per epitopi identici o molto simili. Per cui è importante la scelta degli anticorpi monoclonali usati in tale test al fine di avere un’accurata diagnosi.

Un altro limite tecnico, comune però sia al MAIPA test sia alle metodiche che determinano le IgG totali associate alle piastrine (PAIgG), è che esse necessitano di un buon numero di piastrine.

Con la tecnica della citofluorimetria invece, le PAIgG possono essere determinate anche con una conta piastrinica molto bassa; perciò la citofluorimetria potrebbe essere utile per uno screening prima di utilizzare test molto più laboriosi.

Ci sono inoltre alcuni studi che dimostrano che con una certa frequenza si sono ritrovati anticorpi anti-piastrine “ristretti” per un tipo di catena leggera. Questi risultati supporterebbero l’ipotesi che nella PTI vi sia un’espansione di un clone di B-linfociti che produce anticorpi con un repertorio idiotipico ristretto in grado, quindi, di reagire con un numero limitato di epitopi.

Terapia
Dagli anni ’50, i cortisonici sono stati farmaci di prima scelta nelle PTI.
I dosaggi riportati in numerose esperienze cliniche basate su studi randomizzati o non, sono stati, di volta in volta, bassi, medi o alti e i risultati dei vari schemi terapeutici non univoci.

Nuove proposte terapeutiche

Ig ANTI-D
La terapia della PTI ha come scopo principale quello di prevenire episodi di grave sanguinamento.

L’approccio tradizionale è costituito dai cortisonici come prima linea di terapia e, ove questi falliscano, dalla splenectomia, come seconda linea.

Molti autori, specialmente negli USA, hanno proposto per anni, negli adulti, una splenectomia “precoce”, da effettuarsi già entro i primi 2–3 mesi dall’inizio della terapia cortisonica; altri invece, hanno considerato giusto un periodo di attesa di 6–8 mesi o più, perché la possibilità di remissioni stabili più tardive non può mai essere esclusa. Quest’ultimo atteggiamento è tipico dell’approccio alla PTI degli autori europei (specialmente italiani e francesi).

Ultimamente tuttavia, nella letteratura americana sono apparsi dei ripensamenti sull’uso della splenectomia. Infatti George parla di “uso appropriato della splenectomia”, tenendo conto che, pur essendoci una risposta in circa il 70% dei pazienti, le recidive, anche tardive, possono presentarsi nel lungo “follow-up”.

D’altra parte, l’uso prolungato nel tempo dei cortisonici non è scevro da effetti collaterali.

Pertanto, viene proposta una strategia terapeutica che prevede di trattare i pazienti adulti (18 anni) “a random”, o con cortisonici, seguiti in caso di loro fallimento da splenectomia o con cortisonici, per un periodo limitato, seguiti dalla somministrazione di Ig anti-D per 2–3 o più trattamenti (75 mg/kg/dose e.v.) al fine di mantenere le piastrine a livelli di sicurezza per almeno un anno.

L’ipotesi è che una terapia di mantenimento con le Ig anti-D, poco costosa, ben tollerata, e di facile somministrazione, consenta di incrementare la percentuale di pazienti che raggiungono una remissione stabile della PTI, evitando o ritardando l’intervento di splenectomia. Negli USA, la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizzato la terapia della PTI con Ig anti-D.

Ovviamente, questa strategia terapeutica può essere attuata solo in pazienti di gruppo Rh0 (D) positivo. 

La proposta delle Ig anti-D nella terapia della PTI risale a molti anni fa (63, 64): i risultati non erano stati sempre soddisfacenti ed era stato rilevato il rischio non indifferente di emolisi massiva.

Non è chiaro l’esatto meccanismo delle Ig anti-D, anche se si ritiene che sia correlato a un blocco del sistema reticolo-endoteliale. Un primo meccanismo ipotizzato era che le emazie Rh0-positive del paziente ricoperte dagli anticorpi anti-D saturavano la capacità di “clearance” della milza, risparmiando così le piastrine “attaccate” dagli anticorpi antipiastrine.

Altri hanno pensato che dall’interazione delle Ig anti-D con i globuli rossi e i macrofagi, si generino citochine che stimolano l’incremento numerico delle piastrine.

Un’altra possibile spiegazione potrebbe essere che le emazie ricoperte dagli anticorpi anti-D abbiano un effetto diretto sulla milza, causando un effetto simile alla splenectomia. Questo effetto di “splenectomia medica” spiega anche la scarsa efficacia delle Ig antiD nei soggetti già splenectomizzati.

Le Ig anti-D sono state usate anche nella PTI del bambino in studi non recenti, mentre l’esperienza di Andrew et al. suggerisce che la favorevole risposta dei bambini con PTI cronica alle Ig anti-D può far procrastinare o differire a tempo indeterminato l’intervento di splenectomia.

Un recente studio riporta una vasta esperienza sull’efficacia delle Ig anti-D in 261 pazienti (adulti e bambini) con PTI acuta o cronica. Nel 72% dei bambini e nel 65% degli adulti si otteneva una risalita del numero delle piastrine, ma i bambini mostravano un incremento due volte maggiore di quello raggiunto dagli adulti. Nel 16% dei casi trattati si manifestò una riduzione dell’emoglobina superiore ai 2 g/dl.

Non rilevanti altri effetti collaterali.

Nel 50% dei casi rispondenti, la risalita delle piastrine durava 3 settimane, in un terzo oltre un mese. In un gruppo di pazienti fu valutata la possibilità di una terapia di mantenimento con dosi ripetute nel tempo.

Nei bambini in particolare, la buona risposta, la possibilità di instaurare
una terapia di mantenimento e l’alta percentuale di remissioni spontanee, rendono il trattamento con le Ig anti-D una terapia ottimale, in grado, secondo gli autori, di evitare o ritardare il più a lungo possibile la splenectomia.

Desametasone ad alte dosi in somministrazione ciclica
L’uso delle alte dosi di desametasone (40 mg/die per 4 giorni, ogni 28 giorni, per 4–6 cicli) nella PTI cronica, è stato riportato per la prima volta nel 1994 da Andersen in 10 pazienti adulti con malattia refrattaria, con un successo nel 100%. Al contrario uno studio successivo riguardante sempre pazienti adulti riferiva una risposta nel 50% dei casi trattati, e il rilievo di non trascurabili effetti collaterali.

Sono necessari, pertanto, sia negli adulti che nei bambini, studi più ampi, non solo in pazienti con PTI cronica refrattaria, ma anche in soggetti non pretrattati, nei quali la terapia con le alte dosi di desametasone potrebbe essere proposta come prima linea, in studi randomizzati.

Tratto da:  http://www.ematologialasapienza.org/Download_file_sezione.asp?Chiave=&ID_sezione=170