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Malattia di Behcet (Sindrome)

La sindrome di Behçet è una patologia rara di origine autoimmune, multifattoriale, che può portare gravi conseguenze a livello di ogni organo ed apparato ma principalmente cecità, sindromi neurologiche, gravi quadri di dolore cronico per interessamento muscolo-scheletrico.

Colpisce prevalentemente fra i 20 ed i 30 anni ed è una malattia cronica.

Le terapie a disposizione non sono molte e nessuna è stata specificatamente studiata per la patologia, inoltre, l’esiguità dei casi (le malattie rare sono quelle patologie che colpiscono un numero limitato di persone su un’intera popolazione, definite meno di 1 caso su 2000 persone) non rappresenta, per le grandi ditte farmaceutiche, un target di interesse per investire nella ricerca.

Quasi ogni persona con una malattia rara incontra gli stessi problemi: ritardo e mancanza di diagnosi, assenza di informazione sulla loro malattia, mancanza di riferimento verso professionisti qualificati, mancanza di disponibilità di assistenza di qualità e benefici sociali, scarsa coordinazione dell’assistenza al paziente, ridotta autonomia e difficoltà a  reintegrarsi nel lavoro, ambienti sociali e familiari impreparati.

Le persone affette da malattie rare sono più vulnerabili psicologicamente, socialmente, culturalmente ed economicamente.  Le malattie rare non sono diagnosticate a causa di una scarsa conoscenza scientifica e medica. Nel migliore dei casi, solo alcuni sintomi sono riconosciuti e trattati. Le persone possono vivere per diversi anni in condizioni precarie senza una competente attenzione medica perché rimangono escluse dal sistema sanitario con una malattia non diagnosticata.

Il ritardo nella diagnosi inficia per tutta la vita l’efficacia delle terapie e l’aspettativa nonché la qualità di vita dei pazienti.

Eziologia
La causa della malattia di Behçet è ancora sconosciuta, ma una base immunogenetica sembra essere ormai chiara.

Da tempo è stata dimostrata un’associazione significativa tra HLA-B51 e la malattia stessa (RR= 7.9 nella popolazione giapponese) (Ohno, S. et al. 1973; Ohno, S. et al. 1982).

Altri antigeni come DR2, B12, DR7 potrebbero essere correlati anche alla localizzazione tissutale delle manifestazioni cliniche. Recentemente è stato precisato che soltanto la presenza dell’allele HLA-B*5101 e non del B*5102, nè del B*5103 è strettamente correlata alla malattia di Behçet.

Studi recenti hanno suggerito la possibilità che geni localizzati in prossimità di quelli codificanti per gli antigeni MHC di classe II (DP e DQ) siano in qualche modo correlati alla suscettibilità per questa malattia. Questi geni codificano per le subunità di proteine eterodimeriche coinvolte nel  trasporto degli antigeni nel reticolo endoplasmatico (TAP-1 e TAP-2) dove questi ultimi vengono assemblati con molecole MHC di classe I; in particolare nei pazienti affetti da malattia di Behçet  si è dimostrato un fenomeno di linkage disequilibrium con gli alleli HLA-DQB1*0501 e TAP-2B; mentre sembra che l’allele TAP-1C sia maggiormente espresso in soggetti sani rispetto ai soggetti malati.

Recenti osservazioni suggeriscono l’importanza nella suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia di una disregolazione a livello della sub-regione genica che codifica per il TNF che, come è noto, è localizzata in posizione 6p tra i geni che codificano per alcune componenti del complemento e la regione che codifica per gli antigeni MHC-I.

Mediante tecniche RFLP (Resctriction Fragment Lenght Polymorfism) è stato dimostrato che la presenza del frammento 10.5 kb che codifica per il TNF-b è aumentata nei pazienti con questa malattia rispetto ai controlli, mentre la frequenza del frammento 5.5 kb risulta diminuita. Attualmente è noto che i due frammenti sono forme alleliche del TNF-b capaci di influenzare da un punto di vista quantitativo la produzione di tale citochina. In effetti la presenza del frammento 10.5 kb è associata ad una ridotta sintesi del TNF-b (Ohno, S. et al. 1992; Mizuki, N. et al. 1992).

Tale osservazione assume particolare importanza in quanto recentemente il ruolo del TNF è stato valutato anche in pazienti con LES. E’ stato infatti dimostrato che in pazienti con LES, positivi agli antigeni DR2 e DQw1 hanno ridotti livelli di TNF-a; tali pazienti mostrano un’alta incidenza di nefrite lupica. Da tali studi sembrerebbe dimostrato, almeno nelle fasi iniziali, un ruolo protettivo del TNF nell’induzione di processi autoimmuni. Altri autori hanno preso in considerazione l’elevata frequenza dell’allele Tau-a (regione microsatellite consistente di 14 ripetizioni guanina/timinalocalizzata tra i geni del TNF e degli antigeni HLA-B) nei pazienti affetti da malattia di Behçet rispetto ai controlli sani.

Tutti questi studi avrebbero evidenziato l’associazione tra la malattia e la presenza di forme alleliche di geni mappati tutti nella stessa regione (6p); tra questi anche i geni MICA e MICB (MHC Classi I Chain Related) localizzati a circa 40Kb del gene HLA-B e possibilmente coinvolti nella presenzazione antigenica dei linfociti T.

Alcuni studi sembrerebbero porre l’attenzione su alcuni agenti infettivi come l’herpes simplex virus ed alcuni ceppi di streptococco.

Nel primo caso sembrerebbe che il virus abbia una ridotta capacità di replicarsi in cellule mononucleate di pazienti con malattia di Behçet; tra l’altro si è dimostrata un’elevata frequenza di trascrizione di geni virali in cellule mononucleate di tali pazienti.

Nel secondo caso sembrerebbe evidente un coinvolgimento di alcuni ceppi di streptococco ( Strep. sanguis, Strep. pyogenes, Strep. fecalis e Strep. salivarius) e la malattia di Behçet; sembrerebbe in tal caso coinvolta la proteina Hsp-65 come si evidenzia dall’aumento dei livelli di IgA rivolti contro tale antigene in pazienti con malattia di Behçet. Tutto ciò sembra comprovato dalla scoperta di un significativo aumento di cellule T circolanti con recettore gd (Suzuki, Y. et al. 1992) e dal fatto che peptidi derivati dalla proteina HSP-65 sono in grado di stimolare in modo evidente cellule T gd di pazienti con malattia di Behçet.

Immunopatologia
Danno vascolare, iperfunzione dei neutrofili e risposte di dito autoimmunitario sono caratteristiche tipiche dela malattia di behçet.

Le biopsie confermano la presenza di vasculite attorno vicino alle lesioni della malattia di behçet, incluse le ulcere orali e genitali, l’eritema nodoso, l’uveite posteriore, l’epididimite, l’enterite, e le lesioni del sistema nervoso centrale. I grandi vasi sono colpiti da vasculite dei vasa vasorum.

Il danno vascolare si aggiunge ad uno stato di ipercoagulabilità che è anche caratteristico dela malattia di behçet e che potrebbe essere dovuta, almeno in parte, all’attivazione/disfunzione di cellule endoteliali e piastrine.

Le lesioni attive, incluse quelle che sono indotte durante il pathergy test, sono infiltrate da neutrofili in assenza di infezione. Una  precoce infiltrazione di cellule linfomonocitiche è usualmente riscontrata a livello delle ulcerazioni (lamina propria) ed attorno ai piccoli vasi.

Questi ultimi potrebbero mostrare proliferazione endoteliale e talvolta obliterazione del lume. Sebbene le fasi iniziali sono suggestive di una reazione di IV tipo (cellulo-mediata), questa è seguita da un’infiltrazione di polimorfonucleati e da necrosi fibrinoide dei piccoli vasi più simile da una reazione di III tipo (Artus).

I neutrofili di pazienti con malattia di behçet mostrano una elevata produzione di anione superossido, un incremento della funzione chemiotattica ed una eccessiva produzione di enzimi lisosomiali indicando una iperattivazione di queste stesse cellule.

I keratinociti adiacenti alle regioni ulcerate delle mucose sembrano inoltre esprimere antigeni di classe II. I linfociti infiltranti le lesioni sono cellule T CD4+ Th-1, capaci cioè di produrre IL-2, IFN-g, TNF-b ma non IL-4, IL-5 ed IL-10.

E’ stato dimostrato, in pazienti con malattia di Behçet, in effetti un aumento dei livelli di IFN-g nonchè una produzione spontanea di tale citochina da parte di cellule T in coltura. E’ stato inoltre osservato un incremento nel siero dei pazienti con malattia in fase attiva di IL-1b, nonchè un aumento dei livelli sierici di IL-2R soprattutto nei casi di localizzazione oculare grave. Analogamente è stato dimostrato un aumento si produzione di IL-6 nel liquor dei pazienti con Behçet ad impegno neurologico e di altre citochine come TNF-a ed IL-8.

In un recente studio sono stati identificati elevati livelli di IL-10 indipendenti dall’attività di malattia, mentre i livelli di IL-12 e della forma solubile del recettore del TNF-a (sTNFR75) sembrano correlati con la malattia in forma attiva. Per tale motivo la molecola sTNFR75 potrebbe essere utilizzata come marker di attività della malattia di behçet. Gli elevati livelli di cellule CD56+, CD4+CD11b+, CD4+CD56+ e CD8+CD11b+ suggerisce una attivazione non specifica delle cellule T. In un  recente studio è stato riportato un incrementato numero di cellule Tgd  (linfociti T con TCRgd)  e cellule NK in circolo e nei siti di danno e flogosi.

La funzione dei linfociti nella malattia di behçet sembra alterata.

Sono stati identificati linfociti specifici per la proteina da shock termico Hsp60, che è altamante omologa alla Hsp65  batterica, soprattutto in pazienti con manifestazioni oculari. Queste proteine sono capaci di indurre la comparsa di uveite in modelli animali.

E’ possibile ipotizzare che nella malattia di Behçet un determinato antigene, verosimilmnente batterico, in soggetti geneticamente predisposti, una volta captato, processato e presentato dai macrofagi o dalle cellule di Langerhans della cute ai linfociti T CD4+ sia in grado di attivare le cellule di tipo Th0 e di indirizzare la differenziazione verso il profilo funzionale di tipo Th1. Tale selezione si verifica a livello linfonodale ed è resa possibile dalla presenza di IL-12 e di IFN-gprodotti da macrofagi e dalle cellule dendritiche al momento della presentazione antigenica. Il TNF-b prodotto dai linfociti Th1, il TNF-a e l’IL-1 prodotti dai macrofagi sarebbero responsabili dell’up-regulation delle molecole di adesione a livello delle cellule endoteliali con conseguente afflusso di linfociti e granulociti a livello delle lesioni. I ridotti livelli basali di TNF-b potrebbero rendersi responsabili dell’inizio dei processi immunopatogenetici; successivamente l’eventuale espansione dei linfociti Th1 determinerebbe un incremento delle citochine da essi prodotte tra cui anche il TNF-b.

Un dato molto importante è rappresentato dall’osservazione che nelle fasi più tardive sono presenti i neutrofili a livello delle lesioni.

Alcune citochine come le chemochine (IL-8) possono richiamare tali cellule agendo da fattori chemiotattici, ma soprattutto aumentando l’affinità di legame di alcune molecole di adesione favorendo la migrazione transendoteliale dei granulociti stessi. Per quanto concerne i meccanismi di lesione potrebbero essere dovuti sia all’azione di alcune citochine (TNF ed IL-1) sia all’azione citotossica diretta da parte dei linfociti T, sia agli enzimi ed ai radicali dell’ossigeno liberati dai neutrofili.

Manifestazioni cliniche della sindrome di Behcet

  • Localizzazione
  • Manifestazione
  • Cute/mucose
  • Ulcere orali ricorrenti: aftose o erpetiformi
  • Ulcere genitali ricorrenti: vulvari, vaginali, peniene, o scrotali
  • Lesioni cutanee: pustole, eritema nodoso, ulcerazione perianale, eritema multiforme
  • Articolazioni
  • Poliartrite: principalmente grosse articolazioni
  • Poliartralgia: principalmente grosse articolazioni
  • Sistema Nervoso
  • Sindrome tronco-encefalica
  • Menigomielite, memingoencefalomielite
  • Sindromi confusionali organiche
  • Sindromi di tipo “sclerosi multipla”
  • Occhio
  • Uveite con o senza Ipopion
  • Iridociclite
  • Lesioni vascolari retiniche
  • Atrofia ottica
  • Vasi
  • Trombosi venosa
  • Aneurismi
  • App. Gastroenterico
  • Dolore addominale
  • Diarrea
  • Distensione addominale
  • Nausea e/o anoressia
  • Altri
  • Emottisi
  • Proteinuria ed ematuria asintomatica

AFTE ORALI
Sono il segno di presentazione in molti ma non in tutti i pazienti. Le ulcere possono essere di tipo aftoso (minori o maggiori) o erpetiforme. Poichè queste ulcere sono molto comuni nella popolazione generale potrebbero essere poco considerate (anche dal medico).

Le piccole ulcere di tipo aftoso sono riscontrate nel 67% del Behçet di tipo neurologico e nel 76% in quello di tipo oculare, mentre le grandi ulcere aftose (più gravi) sono riscontrate nel 40 e 64% dei tipo mucocutaneo ed artritico rispettivamente. Le ulcere di tipo erpetiforme sono riscontrate soprattutto nella forma a prevalente interessamento mucocutaneo (45%) della malattia di Behçet.

Una caratteristica essenziale delle ulcere orali, ai fini diagnostici, è la tendenza a recidivare ad intervalli di settimane o mesi (intervallo variabile da paziente a paziente). Le lesioni orali sono pressochè indistinguibili sia sul piano clinico che sul piano istopatologico dalle comuni afte e pertanto non sono da sole indicative per al diagnosi.

Le lesioni possono essere localizzate in qualsiasi zona del cavo orale, più spesso però interessano la mucosa del labbro, del frenulo e delle guance, mentre il palato è solo raramente colpito. Le afte minori, del diametro di qualche mm si presentano inizialmente come chiazzette eritematose , rotondeggianti od ovalari, intensamente dolenti.

Dopo 1-2 giorni la porzione centrale della lesione si disepitelizza e si viene a formare una piccola abrasione che poi si approfondisce progressivamente fino a formare una vera e propria ulcerazione ricoperta da una patina giallastra. Spesso si apprezza un alone eritematoso che circonda l’ulcerazione centrale. La guarigione completa richiede circa 2 settimane e non porta in genere ad esiti cicatriziali. Più spesso gli elementi sono multipli , talvolta confluenti e tipicamente recidivanti.

Le afte maggiori (1-3 cm ?) sono più rare e possono localizzarsi in aree, come il palato, generalmente non colpite da afte minori. L’ulcerazione è più profonda, il dolore più intenso e gli esiti cicatriziali molto più frequenti. Le afte erpetiformi si caratterizzano per la comparsa contemporanea di numerose lesioni erosive, spesso raggruppate, da cui il nome erpetiforme molto dolenti.

Talvolta, in occasione delle successive recidive della malattia i pazienti con malattia di behçet, possono presentare varietà cliniche diverse di afte.

MANIFESTAZIONI OCULARI
Sono tra le più serie manifestazioni della malattia di Behçet.

Uveiti recidivanti con o senza ipopion, iridocicliti, lesioni vascolari retiniche ed atrofia ottica sono le più comuni manifestazioni. Altre caratteristiche sono congiuntiviti, coroiditi e cheeratiti. L’interessamento di entrambi gli occhi (90% dei casi) rappresenta la manifestazione della malattia di Behçet a prognosi più grave.

Non è tanto l’irite con ipopion descritta da Hulusi Behçet nella sua triade, ma la vasculite retinica ad essere la manifestazione oculare più tipica, presente in tutti i pazienti dopo un certo periodo di attività della malattia, e la causa più importante di cecità.

L’irite con ipopion, seppure patognomonica, non è in realtà frequente (20% dei casi) e spesso è di difficile rilevazione perchè estremamente fugace. Più frequente è l’iridociclite essudativa recidivante ed evolvente verso una grave uveite diffusa cronica non granulomatosa, resistente agli steroidi e con prevalente interessamento posteriore (coroidite, corioretinite, papillite, vasculite retinica).

Nei paesi del Mediterraneo, ed in particolare in Italia, non si osserva un’incidenza rilevante di uveite anteriore a prognosi benigna, come invece riportato dalle donne giapponesi. Nel 10% dei casi si può osservare soltanto una vasculite retinica progressiva senza segni di flogosi uveale concomitante. Utile pertanto risulta la fluorangiografia retinica nella diagnosi precoce perchè evidenzia segni di vasculite e di sofferenza papillare ancora prima che l’interessamento neuro-retinico sia oftalmoscopicamente evidente fornendo elementi indispensabili per una corretta diagnosi ed indicazioni alla terapia immunosoppressiva.

L’interessamento vasale (vasculite) sia come periflebite che come arterite occlusiva è responsabile di emorragie retiniche, edema maculare, aree focali di necrosi retinica, neuropatia ottica ischemica. L’edema maculare cronico evolve verso la degenerazione cistoide e nei casi estremi il foro maculare.

Il coinvolgimento del nervo ottico di tipo infiammatorio ed ischemico condiziona la prognosi funzionale; l’atrofia ottica si riscontra in oltre il 40% dei casi dopo 5 anni dall’esordio della malattia oculare. In corso di neuro-Behçet è possibile inoltre riscontrare una papilla da stasi bilaterale quale epifenomeno di una condizione di pseudotumor cerebri.

Con il progredire della vasculite retinica le arterie e le vene vanno incontro ad alterazioni sclerotiche fino alla loro completa ostruzione con conseguenti vasi disabitati ed atrofia ottica degli stadi terminali.

Le complicanze oculari più frequenti, secondarie alla uveo-retinite ed alla vitreite sono il glaucoma secondario (20%), la cataratta complicata (26%), la proliferazione retinica fibrovascolare (18%) e le rotture e distacchi di retina (8%).

Pur rimanendo seria, la prognosi dell’interessamento oculare è notevolmente migliorata con l’introduzione della terapia immunosoppressiva che ha permesso un controllo a lungo termine dell’attività della malattia oculare insieme ad un risparmio degli steroidi, se non la risoluzione della corticodipendenza.

Se prima degli anni 70 il 50% dei pazienti diventava cieco entro 5 anni dalla comparsa della manifestazioni oculari, attualmente il 65% conserva una acutezza visiva uguale o superiore a 7/10 in almeno un occhio a 10 anni dalla loro insorgenza.

Elementi clinici peculiari dell’uveite nella malattia di Behcet

  • Distretto oculare
  • Vasculite
  • Essudazione
  • Segmento anteriore
  • Iridociclite
  • Fibrina, ipopion
  • Retina
  • A carico del distretto arterioso e venoso
  • Diffusa o a focolaio
  • Dei vasi sia di medio che di piccolo calibro
  • Ad evoluzione trombotico/occlusiva ed emorragica
  • Essudati retinici profondi, distacco essudativo, edema maculare
  • Intorbidimento vitreale
  • Nervo Ottico
  • Papillite
  • Neuropatia ottica ischemica
  • Papilledema

MANIFESTAZIONI REUMATOLOGICHE
Le manifestazioni reumatologiche più frequenti della sindrome di Behçet sono le artralgie e l’artrite periferica. Si ritiene che il 40% dei pazienti con malattia di Behçet presenti prima o dopo artrite periferica.

L’esordio dell’artrite può essere acuto come quello dell’artrite settica o da microcristalli, ma anche lento ed insidioso. Nella maggior parte dei casi si tratta di una oligoartrite; talvolta sono coinvolte più articolazioni in maniera simmetrica. Le articolazioni più frequentemente interessate sono le ginocchia, le caviglie, i gomiti ed i polsi.

Meno frequente è l’interessamento delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi.

Eccezionalmente sono interessate le scapolo-omerali, le coxo-femorali, le sternoclaveari e l’articolazione atlanto-odontoidea. L’artrite del ginocchio spesso si complica con la formazione di una cisti di Baker, la cui rottura può essere responsabile di una sindrome postflebitica, che nei pazienti con Behçet deve essere differenziata dalla tromboflebite stessa.

La durata dell’artrite raramente supera i 3 mesi e la guarigione avviene con restitutio ad integrum.

Talvolta però l’artrite può essere erosiva e destruente. Analogamente alle altre manifestazioni cliniche l’artrite assume spesso un decorso recidivante. La sacroileite e la spondilite anchilosante costituiscono altre manifestazioni reumatologiche descritte nei pazienti affetti da sindrome di behçet.

MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
Sono riscontrate nel 10-25% dei pazienti affetti da tale malattia.

L’interessamento neurologico (neuro-Behçet) è stato considerato come segno negativo ai fini prognostici. Il quadro neurologico non è inserito negli attuali criteri diagnostici elaborati dal gruppo internazionale di studio della malattia di Behçet.

Va tuttavia sottolineato come il coinvolgimento neurologico possa da un lato essere evocatore della malattia, facilitandone l’inquadramento diagnostico; dall’altro possa essere determinante ai fini prognostici, per un corretto approccio terapeutico.

Schematicamente le sindromi da interessamento neurologico sono state classificate in 3 gruppi (tab. 3); è opportuno ricordare che è frequente la sovrapposizione di più alterazioni ed anomalie nello stesso paziente. Meningo-encefalo-mielite: è il quadro clinico di più frequente riscontro.

La meningite, in particolare, è una delle più tipiche manifestazioni (12-26 %); sembra inoltre più frequente all’esordio.

La meningite può manifestarsi come sindrome meningea completa (vomito, rigidità ecc.); il più delle volte si manifesta con attacchi di cefalea. In alcuni soggetti si instaura un quadro di encefalite/encefalomielite disseminata con compromissione delle strutture tronco-encefaliche. Altre sedi frequenti di lesione sono la capsula interna, i nuclei della base ed il cervelletto. A seconda delle strutture interessate ne derivano diversi quadri clinici possibili: sindrome piramidale (tetraplegia, emiplegia, raramente paraplegia), sindrome cerebellare, turbe della deglutizione, sindrome cocleo-vestibolare, convulsioni focali o generalizzate, sindromi extrapiramidali, turbe sfinteriche, sindrome del tronco dell’encefalo, paralisi dei nervi cranici (oculomotore, faciale, cocleo-vestibolare, sindromi pseudo-bulbari con crisi di riso e pianto spastico, ed infine sindromi psichiatriche (sindrome cerebrale organica non psicotica con amnesia, alterazioni dell’umore in senso depressivo o maniacale, oppure un quadro di psicosi che si esprime con ideazione disordinata e bizzarra accompagnata da illusioni ed allucinazioni).

Angioite cerebrale: è il coinvolgimento vasculitico dei vasi cerebrali. Numerosi sono i casi riportati in letteratura di trombosi arteriosa e venosa. Le manifestazioni più frequenti in tale circostanza sono la cefalea persistente, ed il papilledema. In alcuni casi si riscontra anche ipertensione endocranica. Tra glia latri sintomi clinici sono talvolta evidenti deficit a focolaio (emiparesi/ipoestesia, paralisi del VII, monoparesi ecc.) ed alterazioni dello stato di coscienza

Neuropatie periferiche e craniche: l’interessamento del sistema nervoso periferico nel neuro-Behçet è piuttosto raro (1.5%). Queste complicanze in genere non compaiono come fatti isolati, ma spesso si trovano inserite in un contesto di coinvvolgimento neurologico più esteso. Per lo più sono rappresentate da una mononeurite multipla, con deficit puramente sensitivo o di tipo misto, da una polineuropatia che può interessare glia arti inferiori o tutti e 4 gli arti, o da una neuropatia cranica (paralisi del faciale, paralisi del VII).

Manifestazioni neurologiche nella malattia di Behcet

  • Meningo-encefalo-mielite
  • Sindrome menigea completa
  • Cefalea cronica
  • Sindrome piarmidale
  • Sindrome cerebellare
  • Sindrome cocleo-vestibolare
  • Convulsioni
  • Sindrome extrapiramidale
  • Turbe della deglutizione
  • Turbe sfinteriche
  • Sindrome del tronco-encefalico
  • Paralisi dei nervi cranici
  • Sindrome pseudo-bulbare
  • Manifestazioni psichiatriche
  • Angioite cerebrale
  • Cefalea cronica
  • Ipertensione endocranica benigna
  • Papilledema
  • Deficit a focolaio
  • Monoparesi
  • Emiparesi
  • Ipoestesia
  • Paralisi Vii paio dei nervi cranici
  • Accidenti cerebrovascolari
  • Alterazioni dello stato di coscienza
  • Neuropatie periferiche e craniche
  • Mononeurite multipla
  • Polineuropatia
  • Paresi del faciale
  • Paresi del VII