Malattie rare – Amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR), dati positivi a lungo termine per patisiran in termini di neuropatia e qualità di vita
“I pazienti affetti da amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina (hATTR) trattati precocemente con patisiran hanno dimostrato, rispetto al basale, un miglioramento sostenuto e duraturo in termini di neuropatia e qualità della vita (QoL). È questo il risultato principale, ottenuto con un anno aggiuntivo di trattamento, dello studio di estensione “Global OLE”, i cui risultati sono stati presentati a Genova, nel corso del meeting annuale della Peripheral Nerve Society (PNS)
Le caratteristiche della patologia
«L’hATTR è una malattia rara, progressivamente debilitante e fatale, causata da una mutazione nel gene TTR (codificante per la transtiretina) che determina la deposizione multisistemica di fibrille amiloidi nei nervi, nel cuore e nel tratto gastrointestinale, portando a conseguenti disfunzioni in questi organi» ricorda il primo autore dello studio, Michael Polydefkis, della Johns Hopkins University di Baltimora.
«La maggior parte dei pazienti sviluppa una fenotipo misto di polineuropatia e cardiomiopatia» prosegue Polydefkis. «La malattia colpisce circa 50.000 persone in tutto il mondo, con una sopravvivenza mediana di 4,7 anni dopo la diagnosi e una sopravvivenza ridotta di 3,4 anni per i pazienti che presentano cardiomiopatia».
I fattori di rischio per prognosi scarsa – ricorda -includono l’aumentare dell’età, il genotipo non V30M con malattia tardiva (> 50 anni) e la presenza di coinvolgimento cardiaco. Tra gli studi pubblicati inerenti a pazienti con amiloidosi ATTR, il tasso di mortalità aggiustato per esposizione varia da 6,8 a 29 decessi ogni 100 anni-paziente.
Il meccanismo d’azione del farmaco
Patisiran, agente terapeutico a RNA-interferente [RNAi] rilasciato da nanoparticelle lipidiche, riduce i livelli sierici di TTR inibendo la sintesi epatica delle proteine TTR mutanti e wild-type (wt) che causano la malattia, precisa Polydefkis. Più in dettaglio, l’azione di silenziamento genico di patisiran determina la riduzione della presenza in circolo di tetrameri TTR instabili i quali portano, nella malattia non trattata, alla deposizione di monomeri negli organi sopra citati.
Di conseguenza grazie a patisiran si ha una prevenzione di deposito di fibrille di beta-amiloide e la promozione della loro clearance. Si ha inoltre una stabilizzazione del miglioramento delle manifestazioni dell’amiloidosi hATTR. Patisiran è approvato negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell’amiloidosi del gene hATTR negli adulti e nell’UE per il trattamento dell’amiloidosi dell’hATTR negli adulti con polineuropatia in stadio 1 o 2.
Il disegno dello studio Global OLE
Lo sviluppo clinico di patisiran per i pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia ha visto completati uno studio di Fase 1 su volontari sani, lo studio OLE di Fase 2 di 24 mesi su 27 soggetti (con 25 eleggibili allo studio di estensione), lo studio pivotale di Fase 3 APOLLO (di 18 mesi, su 77 pazienti trattati con placebo [50 eleggibili alla fase di estensione] e 148 trattati con patisiran [137 eleggibili alla fase di estensione]).
Tutti i pazienti eleggibili sono stati arruolati al termine dei rispettivi studi principali nello studio Global OLE, ancora in corso, con la maggior parte dei pazienti che hanno già completato 12 mesi di trattamento nei vari bracci (più esattamente, per l’APOLLO placebo: 67% in corso, 33% discontinuazione, 78% completati 12 mesi; per l’APOLLO Patisiran, rispettivamente, 87%, 13% e 92%; per l’OLE Patisiran Fase 2 100%, 0% e 100%). «L’attuale obiettivo era descrivere i dati provvisori di sicurezza ed efficacia (al 24 settembre 2018) per i pazienti dello studio Global OLE in corso» chiarisce Polydefkis.
Le caratteristiche della popolazione e della malattia al basale
«La popolazione del Global OLE Patisiran, al basale, era costituita da un ampio numero di pazienti con un vasto spettro di gravità di malattia» afferma il neurologo. «L’età mediana dei 211 pazienti arruolati era di 64 anni, il 74% era costituito da maschi, il tempo medio dalla diagnosi di amiloidosi hATTR alla prima dose di patisiran era di 2,9 anni»…”
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Fonte: “Amiloidosi ereditaria da transtiretina, dati positivi per patisiran anche nell’analisi a lungo termine”, PHARMASTAR
