Malattie rare – Distrofia muscolare di Duchenne, l’editing genomico ‘CRISPR’ affila le forbici

“I ricercatori stanno testando la maturità della tecnica dell’editing genomico rispetto a questa malattia per essere sicuri di poterla sperimentare su esseri umani. E cercano di trarre spunti utili anche dai progressi dei trial clinici già in corso con la terapia genica classica

Era il 2013 quando i ricercatori hanno affilato per la prima volta le forbici molecolari di CRISPR contro la distrofia di Duchenne, nelle cellule in vitro. Nel 2016 la correzione genetica ha dimostrato di funzionare anche nei topi distrofici. Poi la scorsa estate sono arrivati risultati incoraggianti dal primo esperimento con i cani. A che punto siamo adesso nella battaglia contro questa gravissima miopatia che affligge 300.000 ragazzi nel mondo? Cosa aspettiamo ancora, prima di provare a editare le mutazioni a carico del gene della distrofina direttamente nei pazienti?

Le risposte che giungono dalla XVII Conferenza internazionale sulla distrofia muscolare di Duchenne e Becker, organizzata da Parent Project onlus a Roma dal 15 al 17 febbraio, sono almeno due. Da una parte i ricercatori stanno mettendo alla prova la maturità della tecnica dell’editing genomico rispetto a questa malattia, per essere sicuri di essere davvero pronti a sperimentarla sull’uomo. Dall’altra osservano i progressi dei trial clinici già in corso con la terapia genica classica, alla ricerca di spunti utili.

“L’editing deve imparare dalla terapia genica 1.0”, ha spiegato Ronald Cohn dell’Hospital for Sick Children di Toronto, commentando lo stato dell’arte durante la conferenza romana. Per progettare bene la prima sperimentazione con CRISPR domani, insomma, saranno utili i dati raccolti con le sperimentazioni classiche oggi.

Il gene della distrofina è troppo ingombrante per pensare di poterne portare una copia sana intera dentro al nucleo delle cellule malate, sfruttando i soliti virus come vettori. Una possibile via di uscita consiste nel fornire una versione accorciata del gene, da cui il paziente può ricavare una distrofina rimpiccolita ma ancora funzionale. In alternativa si può fare in modo che le porzioni mutate non vengano trascritte (exon skipping o salto dell’esone), senza però sacrificare i domini più importanti della distrofina.

Francesca Ceradini, direttore scientifico di Parent Project, ci ha riassunto così il quadro delle sperimentazioni pre-CRISPR avviate negli Stati Uniti e presentate alla conferenza: a oggi sono sei i pazienti trattati con buoni risultati nel trial di Pfizer, tre sono i pazienti trattati da Solid Biosciences che è partita con un dosaggio basso e prevede di alzarlo, quattro infine sono i pazienti coinvolti nella sperimentazione di Sarepta Therapeutics che è la più avanzata e sembra procedere bene.

Quest’ultima company vanta anche l’unico trattamento approvato finora, sempre negli Stati Uniti, nel campo dell’exon skipping. I problemi di questo approccio sono che può ambire ad aiutare solo una parte dei malati – quelli che presentano una particolare mutazione tra le tante possibili sul gene della distrofina – e che servono iniezioni periodiche. Per avere una strategia più risolutiva, dunque, servirà l’editing.

Cohn ha raccontato che sta perseguendo tre strade con l’aiuto di CRISPR: modificare l’espressione del gene dell’osteopontina per ridurre la severità della distrofia, agire sulle mutazioni da delezione ripristinando con un taglio mirato il quadro di lettura del gene della distrofina, eliminare le porzioni in più nelle mutazioni da duplicazione così da ottenere una distrofina sana e intera. Le premesse sono positive, ma i protocolli sono ancora in fase di ottimizzazione e sarà necessario monitorare gli effetti sul lungo periodo.

Un’altra buona notizia è che né il ricercatore canadese né gli altri gruppi in prima linea su questa frontiera hanno trovato mutazioni fuori bersaglio causate da CRISPR nei modelli animali. Fanno ben sperare anche i risultati pubblicati il 18 febbraio da Charles Gersbach, della Duke University, su “Nature Medicine”: i benefici nei topi distrofici trattati sono ancora significativi a un anno di distanza dall’intervento di editing…”

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Fonte: “Distrofia di Duchenne: CRISPR affila le forbici”, Le Scienze

Tratto da: http://www.lescienze.it/news/2019/02/22/news/distrofia_di_duchenne_crispr_affila_le_forbici-4305592/