Malattie rare – Distrofia corneale polimorfa posteriore 4, associata all’espressione ectopica di GRHL2: causata da mutazioni non codificanti

Liskova P¹, Dudakova L², Evans CJ³, Rojas Lopez KE³, Pontikos N³, Athanasiou D³, Jama H³, Sach J⁴, Skalicka P⁵, Stranecky V², Kmoch S², Thaung C⁶, Filipec M⁷, Cheetham ME³, Davidson AE³, Tuft SJ⁸, Hardcastle AJ⁹.

Astratto

In una grande famiglia di origine ceca, abbiamo mappato un locus per una distrofia endoteliale corneale autosomica dominante, distrofia corneale polimorfa posteriore 4 (PPCD4), a 8q22.3-q24.12.

Il sequenziamento dell’intero genoma ha identificato una variante unica (c.20 + 544G> T) in questo locus, all’interno di una regione di regolazione intronica del GRHL2.

Il sequenziamento mirato ha identificato la stessa variante in tre famiglie affette da PPCD precedentemente non risolte, incluso un evento de novo che suggerisce che si tratti di una mutazione ricorrente.

Altre due varianti uniche sono state identificate nell’introne 1 di GRHL2 (c.20 + 257delT e c.20 + 133delA) in famiglie affette da PPCD non correlate.

GRHL2 è un fattore di trascrizione che sopprime la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) ed è un repressore trascrizionale diretto di ZEB1.

Le mutazioni di ZEB1 che portano ad aploinsufficienza causano PPCD3.

In precedenza abbiamo identificato mutazioni del promotore in OVOL2, un gene normalmente non espresso nell’endotelio corneale, come causa di PPCD1.

OVOL2 guida la transizione mesenchimale-epiteliale (MET) inibendo direttamente i fattori di trascrizione che inducono EMT, come ZEB1.

Qui, dimostriamo che le varianti regolatorie GRHL2 identificate in individui affetti da PPCD4 inducono una maggiore attività trascrizionale in vitro.

Per continuare a leggere la news originale:

Fonte: “Ectopic GRHL2 Expression Due to Non-coding Mutations Promotes Cell State Transition and Causes Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy 4”, PubMed

Tratto da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29499165