Le Neuropatie periferiche, cominciamo a conoscerle – La Neuropatia delle piccole fibre (SFN)
Cominciamo a conoscere assieme i vari tipi di neuropatie periferiche che esistono, le loro caratteristiche, la loro diagnosi e i possibili trattamenti. Potrete seguire gli argomenti riguardanti le ‘Neuropatie periferiche‘ anche dalla pagina facebook: https://www.facebook.com/neuropatieperiferiche/
La Neuropatia delle piccole fibre è considerata una forma di neuropatia periferica perché colpisce il sistema nervoso periferico, che collega il cervello e il midollo spinale ai muscoli e alle cellule che rilevano sensazioni come il tocco, l’odore e il dolore.
In Italia la diagnosi di Neuropatia delle piccole fibre è complessa e laboriosa e molto spesso la patologia viene scambiata per una patologia psichiatrica o confusa con la Fibromialgia o con altri tipi di neuropatia, dato che gli accertamenti classici che vedono in prima linea l’elettromiografia/elettroneurografia come test diagnostico per valutare la funzione dei nervi periferici risultano inefficaci nell’82 % dei casi nella valutazione delle fibre di piccolo calibro.
Nella Neuropatia delle piccole fibre (SFN), malattia piuttosto comune che esiste come secondaria a una malattia madre, le fibre coinvolte infatti sono quelle di piccolo calibro, non rivelabili dagli esami elettrofisiologici (esperimenti di conduzione sensoriale e motoria (NCS)), elettromiografia (EMG) e potenziali evocati (EP). [Li impareremo a conoscere assieme nelle prossime pubblicazioni su Neuropatie periferiche].
La Neuropatia delle piccole fibre è una malattia caratterizzata da gravi attacchi di dolore che in genere iniziano nei piedi o nelle mani. Con il passare degli anni, gli attacchi di dolore possono andare a colpire altre parti. Alcune persone inizialmente sperimentano un dolore più generalizzato, in tutto il corpo. Gli attacchi di solito consistono in dolore descritto come pugnalata o bruciore, o sensazioni anomale della cute come formicolio o prurito. In alcuni individui, il dolore è più grave durante i momenti di riposo o di notte. I segni e i sintomi della Neuropatia delle piccole fibre di solito iniziano nell’adolescenza fino a metà dell’età adulta.
La Neuropatia delle piccole fibre (SFN) è una malattia caratterizzata quindi da sintomi che vanno dal dolore neuropatico a dolori diffusi se sono coinvolte anche le fibre autonomiche.
Aδ mieliniche veloci. C non mieliniche lente. Aβ mieliniche tattili-pressorie. La regola del 6. Spessore fibra x 6. = velocità m/s.
Le fibre di piccolo calibro coinvolte sono le Aδ mieliniche e le fibre C non mieliniche.
Gli individui con la Neuropatia delle piccole fibre possono non sentire il dolore che si concentra in una zona molto piccola, come la puntura di uno spillo. Tuttavia, hanno una maggiore sensibilità al dolore in generale (iperalgesia) e provano dolori da stimolazione che in genere non provoca dolore (ipoestesia).
Le persone colpite dalla SFN possono avere anche una ridotta capacità di distinguere tra il caldo e il freddo. Tuttavia, in alcuni individui, gli attacchi di dolore sono provocati da “trigger” freddi o caldi (dove con ‘trigger’ si intende: punto anatomico ipereccitabile, la cui stimolazione può scatenare manifestazioni parossistiche, di dolore o di movimento).
Alcuni individui affetti della Neuropatia delle piccole fibre hanno inoltre problemi urinari o intestinali, episodi di battito cardiaco rapido (palpitazioni), occhi o bocca secchi, o sudorazione anormale. Questo se è coinvolto il Sistema nervoso autonomo (Lo conosceremo assieme nelle prossime volte). In questo contesto i malati di SFN possono anche avere un forte calo della pressione sanguigna quando si trovano in piedi (ipotensione ortostatica, POTS), che può causare, tra altro, vertigini, visione offuscata o svenimenti.
La prevalenza
La prevalenza della Neuropatia delle Piccole Fibre non è nota.
Geni coinvolti e loro mutazioni
Le mutazioni del gene SCN9A o del gene SCN10A possono causare la Neuropatia delle piccole fibre. Questi geni forniscono istruzioni per la fabbricazione di pezzi (le sottounità alfa) dei canali del sodio.
Il gene SCN9A indica la produzione della subunità alfa per il canale sodico NaV1.7 e il gene SCN10A indica la produzione della subunità alfa per il canale NaV1.8.
I canali del sodio trasportano atomi di sodio carichi positivamente (ioni di sodio) nelle cellule e giocano un ruolo chiave nella capacità di una cellula di generare e trasmettere segnali elettrici.
Classe. Nocicettori. Sottoclasse. Mielinici. Amielinici. nome. Nocicettore mielinizzato. Nocicettore C polimodale. morfologia. C. di Schwann con neurite mielinizzato. Terminazione libera. Stimolo adeguata. Deformazione dolorosa cute. Deformazione dolorosa cute,calore. Velocità di conduzione. Aδ-Aαβ(5-40m/s) C (0,7m/s) sensazione. Dolore acuto, tagliente. Dolore urente acuto o sordo.
I canali del sodio NaV1.7 e NaV1.8 si trovano nelle cellule nervose chiamate nocicettori che trasmettono segnali di dolore al midollo spinale e al cervello.
Le mutazioni del gene SCN9A che causano la Neuropatia delle piccole fibre risultano dai canali del sodio NaV1.7 che non si chiudono completamente quando il canale viene spento.
Molte mutazioni del gene SCN10A risultano dai canali del sodio NaV1.8 che si aprono più facilmente del solito. I canali alterati permettono agli ioni di sodio di fluire in modo anormale nei nocicettori. Questo aumento di ioni di sodio intensifica la trasmissione dei segnali di dolore, facendo sì che gli individui siano più sensibili alla stimolazione che altrimenti non causerebbe dolore.
In questa condizione, le piccole fibre che si estendono dai nocicettori attraverso cui i segnali di dolore vengono trasmessi (assoni) degenerano nel tempo.
La causa di questa degenerazione è sconosciuta, ma è probabile che incida su segni e sintomi quali la perdita di differenza di temperatura e la sensazione di puntura di spillo.
La combinazione di un aumento della segnalazione del dolore e della degenerazione delle fibre che trasmettono il dolore conduce ad una condizione variabile con segni e sintomi che possono cambiare nel tempo.
Le mutazioni del gene SCN9A sono state trovate in circa il 30 per cento di individui con Neuropatia delle piccole fibre; le mutazioni del gene SCN10A sono responsabili di circa il 5 per cento dei casi. In alcuni casi, altre condizioni di salute causano questo disturbo.
Il diabete mellito e l’intolleranza al glucosio sono le malattie più comuni che portano a questa neuropatia, con il 6 – 50 per cento dei diabetici o dei pre-diabetici che sviluppano la Neuropatia delle piccole fibre. Altre cause di questa condizione includono un disturbo metabolico chiamato malattia di Fabry, malattie autoimmuni come la Celiachia o la Sindrome di Sjogren, una malattia infiammatoria chiamata Sarcoidosi e l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
Recenti scoperte
Lo spettro delle caratteristiche cliniche è stato allargato dalla presentazione classica dei piedi brucianti come legati alla Neuropatia “lunghezza dipendente” (ci ritorneremo nelle prossime pubblicazioni) a quella di una disfunzione delle piccole fibre e/o di degenerazione associata a Sindromi di dolore neuropatico diffuso o episodico.
Il coinvolgimento delle piccole fibre nervose nelle Malattie Neurodegenerative è stato ulteriormente definito (nelle prossime pubblicazioni parleremo di questo legame), sfidando la relazione tra i sintomi di dolore neuropatico e la perdita delle piccole fibre. L’affidabilità clinica della biopsia cutanea è stata rafforzata dalla disponibilità di valori normativi sia per le tecniche di immunoistochimica utilizzate e il loro confronto, sia per le analisi di follow-up comparate (by side) e di breve periodo.
La microscopia confocale corneale (la conosceremo assieme) ha implementato la sua potenzialità diagnostica per la disponibilità di valori normativi adeguati all’età e al sesso.
Gli studi genetici hanno ampliato il pannello dei geni coinvolti nella Neuropatia delle piccole fibre grazie alla scoperta di nuove mutazioni nei geni SCN10A e SCN11A, oltre a quelle nel primo gene trovato, SCN9A, e all’identificazione delle mutazioni in COL6A5 nei pazienti con prurito.
Diagnosi
Il test più diffuso sul territorio italiano è la biopsia cutanea che valuta la densità delle fibre di piccolo calibro a innervazione cutanea tramite una procedura semplice e precisa.
La biopsia della cute è un metodo, quasi indolore, economico e sicuro per la valutazione tecnica delle piccole fibre nervose.
La biopsia di cute può evidenzia in modo affidabile e riproducibile la riduzione dell’innervazione cutanea che caratterizza la Neuropatia delle piccole fibre quando invece le indagini neurofisiologiche e l’esame clinico sono negativi.
Le biopsie effettuate con un ago di 3 millimetri permettono di esaminare l’epidermide, il derma papillare e il derma reticolare.
Lo strato corneo più superficiale non è innervato. L’epidermide contiene i cheratinociti, gli assoni di fibre amieliniche, e le cellule di Langerhans
L’epidermide è separata dal derma dalla giunzione dermo-epidermica, e tale giunzione è attraversarta dalla fibre nervose che vanno all’epidermide.
La biopsia di cute è effettuata in condizioni sterili utilizzando punch circolari del diametro di 3 mm (Acupunch, Acuderm, Ft Lauderdale, Fla), dopo avere effettuato un’anestesia locale con iniezione di lidocaina 2% ed epinefrina; non sono necessari punti di sutura.
Normalmente la scomparsa della ferita chirurgica avviene in una settimana e la cicatrice è praticamente invisibile.
Attualmente le biopsie di cute vengono per convenzione prelevate a livello della porzione laterale superiore della coscia e della parte distale della gamba circa 3 cm sopra il malleolo laterale. (vedremo che negli Stati Uniti effettuano biopsia in 3 diversi punti).
Numerosi studi normativi condotti in diversi centri internazionali sono stati pubblicati sulla densità di fibre nervose
intra-cutanee in questi siti anatomici e sulle variazioni correlate all’età.
Un importante vantaggio di questa metodica è che la biopsia di cute può essere compiuta in qualunque parte del corpo.
Vengono di norma utilizzati gli anticorpi anti protein-gene-product 9.5, (ma ultimamente in alcuni Centri ne vengono adoperati anche altri per poter effettuare una ricerca più vasta, anche nel collagene) una idrolasi selettivamente espressa dai neuroni e trasportata attraverso il sistema assonale di trasporto lento che consente di evidenziare estensivamente l’innervazione dell’epidermide. Le fibre nervose intra-epidermiche sono fibre C non mieliniche, caratterizzate dall’espressione del recettore per la capsaicina, confermando che si tratta di nocicettori.
La metodica della biopsia della cute è quindi divenuta uno strumento indispensabile per la conferma diagnostica di questa neuropatia.
Misura della densità delle fibre nervose intraepidermiche
I metodi comunemente più usati sono:
- l’immunoistochimica su campo chiaro: Con questa tecnica gli assoni singoli che entrano
nell’epidermide possono essere contati in almeno tre sezioni di 50 micron di spessore ad alto
ingrandimento, con l’aiuto di una videocamera. La lunghezza della sezione è misurata con un
software computerizzato e la densità lineare delle fibre nervose intraepidermiche viene calcolata per
millimetro; - l’immunofluorescenza indiretta con o senza la microscopia confocale: La microscopia laser confocale permette una ricostruzione tridimensionale delle immagini ottenute mediante immunofluorescenza indiretta.
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L’affidabilità della biopsia cutanea è stata rafforzata dall’evidenza che il valore della densità IENF è coerente confrontando le biopsie prese da destra e la caviglia sinistra sia in individui sani e in pazienti con SFN, e che è stabile a tre settimane dal follow-up, che è il momento medio del rinnovamento epidermico.
Ampliando lo spettro delle applicazioni della biopsia cutanea nel campo delle neuropatie autonomiche, ulteriori studi sono giustificati per indagare se la denervazione degli organi autonomi nella la pelle può prevedere risultati importanti come sintomi di ipotensione ortostatica (POTS), di aritmie neurogene e di morte cardiaca improvvisa.
Nelle prossime pubblicazioni andremo a vedere i diversi test complementari per la caratterizzazione della Neuropatia delle piccole fibre sia sensitive che autonomiche (tra altri, Quantitative sensory testing (QST); Quantitative Sudomotor Axon Reflex Test (QSART); Microscopia corneale confocale).
Dato che il derma contiene anche fasci di nervi, vasi, muscoli erettori del pelo, follicoli piliferi e delle ghiandole sudoripare, la biopsia cutanea può esaminare anche l’innervazione autonomica cutanea e la struttura di organi autonomi, come le ghiandole sudoripare, i muscoli erettori del pelo.
Le fibre autonomiche sono specificamente etichettate da anticorpi contro neuropeptidi, come ad esempio il peptide vasointestinale.
La densità delle fibre della ghiandola sudoripare può essere valutata semiquantitativamente.
I limiti della biopsia cutanea
Nessuno studio finora svolto è stato specificatamente incentrato sulle grandi fibre nervose cutanee e sulle neuropatie vasculitiche, per le quali la biopsia del nervo surale è obbligatoria per dimostrare l’infiltrazione delle cellule infiammatorie che circondano i vasi sanguigni e le cellule endo ed epineurali. Ulteriori studi sono necessari per confermare l’utilità diagnostica della biopsia cutanea nelle neuropatie ad immunità mediata e nelle neuropatie ereditarie demielinizzanti.
La biopsia cutanea è disponibile in un numero limitato di centri specializzati e il suo utilizzo a fini diagnostici deve essere preceduto da un periodo di formazione presso tali centri
L’analisi dei pazienti con neuropatia delle piccole fibre ha mostrato che la densità delle fibre nervose amieliniche intraepidermiche potrebbe essere bassa, nonostante una morfometria normale delle piccole fibre nervose ottenute dai campioni di biopsia del nervo surale.
Un ulteriore studio ha rilevato che la biopsia della pelle e la biopsia del nervo surale forniscono risultati concordanti in circa il 75% dei pazienti, ma che la biopsia della pelle in grado di rilevare una neuropatia delle piccole fibre nel 25% dei pazienti con normale morfometria nervo surale.
Una volta che la diagnosi di neuropatia delle piccole fibre è stata stabilita, ulteriori prove possono
essere eseguite per definire la sua eziologia.
Se le cause (le vedremo nelle prossime pubblicazioni) sono trattabili:
Se non viene rilevata alcuna causa sottostante, è possibile eseguire la diagnosi di SFN “idiopatica”.
La prevalenza di SFN idiopatica non convertita in una neuropatia mista nel tempo è sconosciuta. Per affrontare questa domanda, abbiamo seguito il corso clinico a lungo termine dei pazienti idiopatici SFN.
Fonti:
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/small-fiber-neuropathy#resources
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1388245717304467
http://slideplayer.it/slide/936761/
http://neuropathyandhiv.blogspot.it/2015/11/small-fibre-neuropathy-is-that-what.html#.Wfyp4pRb7IU
http://www.sinc-italia.it/pdf/fornara%20biopsia%20cute.pdf
